SRS-A 관련 약물

직접 과민성 (immediate hypersensitivity) 반응을 유발하는 leukotriene(LT)은 arachidonic acid (AA)의 대사산물로, peptide leukotriene인 LTC, LTD, 그리고 LTE』를 SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis)라고 한다. 이것은 평활근수축, 혈관투과성의 증가, 그리고 기관지점막 분비의 증가와 같은 강력한 급성 알레르기 반응을 유발한다.
LTB는 염증의 중요한 매개물로 알려져 있다.
SRS-A 의 작용을 차단하는 항알레르기성 약물은 LT의 생합성 효소인 5-lipoxygenase(5-LO)를 억제하거나 LT의 수용체작용을 길항하는 것이다.

▲ 그림 14-12 Arachidonic acid로부터 leukotriene의 생합성과정

 

SRS-A 생합성 경로 및 5-LO
AA는 5-LO에 의하여 5-HPETE로 되며 5-HPETE는 LTA synthetase에 의하여 LTA로 변화된다. LTA, LTA, hydrolase의 작용으로 비펩티드성 LT 인 LTB로, glutathione S-transferase의 작용으로 LTC가 된다. LTC는 LTD로, 그리고 계속 펩티드 결합 절단에 의하여 LTE가 된다 (그림 14-12).
5-LO는 비행성 철을 함유하는 효소로 이 효소가 촉매하는 반응은 자유 라디칼 기전에 의한 것으로 라디칼 포획실험등으로 증명되었다. Hammond 등(1989)에 의한 자유라디칼 기전을 그림 14-13에 나타내었다.

▲ 그림 14-13 자유라디칼 기전에 의한 5-LO 산화작용

 

5-LO 억제제
5-LO의 작용을 억제하는 화합물은 기질 동족체 구조, 철이온을 제거하는 킬레이트 형성구조, 그리고 자유 라디칼 기전에 입각하여 항산화제 구조를 들 수 있다. 생합성 단계에서 5-LO를 억제하는 약물은 SRS-A 및 LTB 생성의 모든 경로를 차단할 수 있음에 비하여 LT 수용체 길항제는 단지 하나의 LT의 작용을 길항하므로 실제 5-LO 억제제가 유리하다.
또한 LT 길항제는 대사를 방해하므로 형성된 LT의 반감기를 길게 하는 반면 5-LO 억제제는 PAF 효과 차단에도 유효하다.

기질 동체

기질 동족체 구조로 5-LO 만의 작용을 억제하는 구조는 없고 대부분의 약물은 5-LO 억제와 LT 길항효과를 동시에 가진 것으로, 이 항목에서는 효소억제와 수용체 길항효과를 동시에 가진 구조의 출현배경을 기술한다 (Musser and Kreft 1992).
15-HETE (그림 14-14A)가 5-LO 를 억제하는데 착안하여 지방족 이중결합을 방향족 고리로 바꾼 화합물 (그림 14-14B)을 합성하였다. 이 화합물의 물에 대한 용해성을 증가시킬 목적으로 피리딜 유도체, REV-5901 (그림 14-14C)이 합성되었고, 이 화합물은 효소 억제 효능 및 LTD, 길항효과를 동시에 나타내었다. 이 화합물은 3-QMP(3-quinolylmethoxyphenol, 그림 14-14D)와 유사한 구조로 3-QMP는 5-LO 억제효과가 있으며 동시에 LTD4의 길항제이다.

▲ 그림 14-14 Quinoline 구조 5-LO 억제 / LTD, 길항제의 출현

 

금속 킬레이트 형성 화합물 및 항산화제
5-LO 억제제 디자인에 금속킬레이트 형성 및 항산화 효과 접근방법이 보고되고 있다.
Hydroxamic acid의 킬레이트 형성능력에 착안하여 naphthalenecarbohydroxamic acid 유도체 (그림 14-15A) 및 biarylhydroxamic acid 화합물 (그림 14-15B)을 합성하여 이들 화합물이 시험관내에서 REV-5901 보다 5-LO 를 더 강력히 억제함을 발견하였다 (Summers et al. 1987). 이러한 hydroxamic acid 관능기를 5-HPETE 5 위치에 도입한 화합물 (그림 14-15C)이 시험관내에서 강력한 억제제임이 보고되었다 (Kerdesky et al. 1987). 동일한 접근방법으로 경구 활성이 있는 acetohydroxamic acid 화합물 (BWA4C, 그림 14-15D)이 합성되었다 (Jackson et al. 1988). 최근에 합성된 구조로는 Ly-233,569(그림 14-15E), A-64077(그림 14-15F) 등이 있다.

항산화제 2,3-dihydro-5-benzofuran 고리 (그림 14-15G)를 리드로 하여 그림 14-15H 화합물이 5-LO의 우수한 억제제로 보고되었다(Hammond et al. 1989).

▲ 그림 14-15 5-LO 억제제 구조