LTD4 수용체 길항제

Hydroxyacetophenone 계열
LTD, 수용체는 LTD(그림 14-17A)의 tetracne 사슬의 결합부위인 소수성 부위, 펩티드 사슬의 친수성, 음이온과 결합하는 부위, 그리고 C-1 산 사슬의 극성 결합부위로 되어 있다고 생각된다. 이때 극성부위는 반드시 C-1 산의 음이온을 의미하는 것은 아니다 (Shaw and Krell 1991).
히드록시아세토페논 계열의 최초구조는 FPL-55712 (그림 14-17B)로 이 구조는 chromone acid를 통하여 펩티드 결합부위와 결합하며 극성 결합부위와 결합하는 구조 단위를 가진 것이다. 이후에 출현한 구조로는 chromone acid 외의 관능기를 가진 것이 있다 (Ro 23-3544, 14-17C; Ly 171883, 14-17D; YM-16638, 14-17E).

 

Quinoline 구조의 수용체 결합
Quinoline 구조가 나온 배경은 이미 앞의 항목(14.2.2)에서 설명하였다. MK-571 (그림 14-18A)의 구조로 보아 퀴놀린 부분은 테트라엔 결합부위와 결합하는 것으로 생각된다.

▲ 그림 14-18 Quinoline 및 LTD, 유사구조 LTD, 수용체 길항제

기질동체 계열
LTD4와 유사한 구조를 가진 LTD4 수용체 길항제로 LY 170680 (그림 14-18B), SKF 104353 (그림 14-18C)이 에어로졸 제제로, SKF 106203 (그림 14-18D)이 경구용 제제로 임상시험 중에 있다.

 

LTA4 hydrolase 억제제
LTB4는 염증을 매개하는 중요한 물질로 이 물질은 LTA4로 부터 LTA4 hydrolase에 의하여 합성된다. 따라서 LTA4 hydrolase 억제제는 염증치료에 유효한 약물이 된다.
이 효소의 억제제를 기질인 LTA4 동족체 구조로 디자인하여 우수한 억제효과를 가진 RP 64966(그림 14-19C)을 합성하였다 (Labaudiniere et al. 1992). 이 화합물은 LTA4로 부터 일련의 디자인 과정에 의하여 합성된 것으로 평면성 불포화 triene 부위를 방향족 고리로 하고 말단 친지질 부위를 3-arylalkyl 사슬로 한 후 (그림 14-19A), 화학적으로 안정한 억제제 형태로

에폭시드 고리를 반응성이 작은 관능기 X로 바꾼 것이다 (그림 14-19B).

▲ 그림 14-19 LTA4 hydrolase 억제제 디자인 과정

 

PAF 길항제
혈소판 활성인자 (platelet activating factor, PAF)는 1970년대에 발견되었는데 강력한 혈소판 응집활성을 나타내었으며 항원에 의한 기관지경련에 관여하며 동시에 여러 염증유발과 관계하고 있는 물질이다.
혈소판 활성인자 길항제는 1. 염증상태, 2. 직접 또는 만발성 과민성 반응 3. 뇌, 심장, 소화관의 허혈증상, 4. 여러 쇽크 증세에 임상적용을 가지고 있다.

▲ 그림 14-20 PAF의 구조

 

PAF 및 구조-활성 관계
PAF는 1-O-alkyl-2-(R)-accetyl-glycero-3-phosphocholine(그림 14-20)으로 다음과 같은 효능제의 구조-활성관계가 확립되었다.
1. C-1 알킬 사슬은 C16-C18 사슬길이에서 최대 효능제 활성을 나타낸다. 그러나 기관지수축작용은 C14 에서 최대활성이 관찰되었다.
2. C-1 부위의 에테르 산소는 효능제 활성에 절대적으로 필요한 것으로 에스테르나 치오에테르로 하였을때 활성이 현저히 감소하거나 소멸된다.
3. C-2 부위의 입체화학에 관하여는 천연구조인 (R)-이성질체에 비하여 (S)-이성질체의 활성이 1000배 이상 작다. 따라서 변형 효능제나 길항제의 구조-활성 평가를 위하여 라세미 혼합물을 이용할 수 있다.
4. C-2 부위의 치환기에 따른 활성은 치환기의 길이 및 부피와 관계있으며 van der Waals 반경이 6~7Å인 치환기가 최대활성을 나타낸다. 동배체성 구조중 치오에스테르 화합물은 PAF에 비견할 만한 효능제 활성을 나타낸다.
5. Phosphate에서 중요한 것은 음이온을 가지고 있어야 하며 음이온을 가지지 못하는 치환기로 대체하였을때 활성이 소멸한다.
6. Phosphate와 4차 암모늄 사이의 원자를 2개 이상으로 증가시키면 효능제 활성의 순차적인 감소를 가져온다. PAF의 4차 암모늄의 4-탄소에 메틸기를 도입시 효능제 활성이 8배 증가하나 B-탄소에 메틸기를 도입시는 활성에 변화가 없다.
7. 암모늄 메틸기를 순차적으로 제거하면 효능제 활성이 점차 감소한다. 그러나 4차 암모늄을 유지한 상태에서 메틸기를 에틸기로 치환하는 등의 변형으로 활성의 유지 또는 증가를 볼 수 있다. 4차 암모늄기를 thiazolium 또는 pyridinium기로 바꾸었을 때 길항제 활성이 나타난다.

▲ 그림 14-21 PAF 유사구조 길항제