최근의 길항제 연구

Ca 채널 길항제인 1,4-dihydropyridine 구조에서 PAF 수용체 길항작용이 발견되어 Cooper 등 (1992)은 Alker 등(1990)이 합성한 Ca 채널 길항제(그림 14-23A)를 리드로 하여 5-carboxamide 구조로 변형하여 Ca 길항작용을 감소시키고 2-위치 치환기의 결사슬 형태를 제한한 UK-74,505 (그림 14-23B)를 합성하였다. 이 화합물은 경구활성이 강하였으며 지속시간이 길고, 선택성을 가진 PAF 수용체 길항제로 현재 임상시험중에 있다.
천연길항제인 veraguensin을 화학적으로 변형하여 순차적으로 길항활성이 향상된 L-652, 731(그림 14-23C), L-659,989(그림 14-23D), MK 0287 그림 14-23E)이 합성되었다.
Girotra 등(1992)은 MK 0287 구조를 변형하여 활성이 향상된 화합물(그림 14-23F)을 얻었고 이 화합물의 인산에스테르 수용성 전구물질(그림 14-23G)은 생체내 길항작용이 이제까지 보고된 화합물중 가장 우수한 물질중의 하나임을 발표하였다.

 

PAF 수용체

효능제와 길항제의 구조-활성관계에 의하여 PAF 수용체 모델이 다음과 같이 제시되었다(그림 14-24).
1. 소수성 pocket : C-1 알킬 사슬 길이가 감소되면 효능제 활성이 저하되고 kadsurenone의 allyl기나 ginkgolide B의 t-Bu기의 인접부위에 극성기가 도입되면 길항제 활성이 저하되는 것으로 보아 소수성 pocket이 존재하리라 생각된다. 이 부위에 결합하는 친지질성 구조는 효능제나 길항제의 활성에 필수적이다.
2. 세포막 전자수용 표적부위 : C-1 에테르 산소의 비공유 전자쌍과 수용체 부위사이에 전자전달과정이 일어나며 이 반응은 친지질성 사슬을 고정시키는 역할을 한다. 이러한 부위가 존재하는 것은 치오에테르나 메틸렌 동족체가 포함된 사슬의 친지질성은 큰 변화가 없는 반면 효능제 활성이 저하되는 것으로 알 수 있다. 길항제의 경우에 kadsurenone, L-652,731, ginkgolide B의 tetrahydrofuran의 고리산소, PAF 유사구조 길항제의 카르바메이트 관능기가 이 부위와 결합하는 것으로 생각된다.
3. 입체제한 C-2 부위 효능제 활성을 위한 C-2의 구조적 요건은 전자적 효과보다는 전체적 입체부피와 더 큰 관계가 있다. 이 부위의 짧은 사슬은 수용체와 결합하여 4차 암모늄 부위나 친지질성 부위가 수용체와 결합하도록 적절히 배열시키는 역할을 한다.
4. Phosphorylcholine 부위의 역할 : PAF 수용체 효능제에서는 이 부위의 변형이 제한되는 반면 길항제에서는 상당한 변형이 허용되는 것으로 보아 수용체의 활성화에 phosphorylcholine 부위가 참여하는 으로 생각된다. 길항제의 경우에 친지질 부위 및 C-2 부위가 수용체와 결합하나 길항제 구조에 PAF와 같은 phosphorylcholine 부위가 없으므로 수용체의 형태변화에 적절한 반응이 일어나지 않아 시그날 발생이 일어나지 않는 것으로 생각된다.

 

▲ 그림 14-24 Braquet의 PAF 수용체 모델