파킨슨증의 약물

파킨슨증후군(Parkinsonism)은 뇌간신경절의 질환으로 운동결손, 경직, 진전이 특징이다. 이 질환은 효과적인 치료가 행해지지 않으면 진행성으로 무력성(disability)이 증가해 간다.
1960년 초기에 파킨슨증으로 사망한 환자의 뇌분석으로 뇌간 신경절(미상핵, 피각, 담창구)에서 dopamine 레벨의 현저한소가 밝혀지게 되었다. 따라서 파킨슨증은 뇌의 특이 전달 물질 이상과 관련된 최초의 질환이 되었다. 파킨슨증의 주요한 병리는 도파민 작용성 흑질선조체로 (nigrostriatal tract)의 광범위한 변성이지만, 변성의 원인은 분명하지 않다, 흑질선조체로의 세포체는 중뇌의 흑질에 국소적으로 존재하고, 파킨슨의 순수한 증상은 이들 뉴론의 80% 이상이 변성했을 때에만 나타난다고 생각된다. 파킨슨증의 환자 중 약 1/3은 최후에는 치매로 발전한다.

파킨슨증의 도파민 자체에 의한 보충 요법은 도파민이 혈액-뇌관문을 통과하지 못하므로 불가능하다. 그러나 그 전구 물질인 levodopa(L-dopa)는 뇌에 들어가서 탈탄산되어 도파민이 된다(右) 경구 투여된 레보도파는 대부분 뇌 밖에서 대사되므로, 선택적인 뇌 외의 탈탄산효소 저해약 (extracerebral decarboxylase inhibitors, carbidopa 또는 benserazide)과 병용된다. 이것이 말초 대사를 저하시켜 유효 투여량을 현저하게 감소시켜 말초 유해 작용(오심, 기립성 저혈압)을 감소시킨다. Levodopa와 말초 탈탄산효소저해약의 병용은 치료의 주류이다. 파킨슨증에 사용되는 다른 도파민 작용약은 직접 작용성 도파민 작용약(dopamine agonists)과 도파민 방출을 일으키는 amant- adine이 있다. 도파민 작용약의 일부 말초 부작용은 뇌를 통과하지 않는 도파민 길항약인 domperidone 으로 감소할 수 있다. Selegiline에 의한 monoamine monoami oxidaseB (MAOB)의 억제는 levodopa의 작용을 증강시킨다.

 

Selegi-line은 단독으로 사용시 2-3개월 동안 levodopa의 필요성을 지연시킬 수 있지만 가벼운 증상 완화를 나타낸다. 흑질 선조체 뉴론은 파킨슨중에서 진행성으로 변성하기 때문에(억제성) 도파민의 방출이 저하되고, 선조체의 흥분성 콜린 작용성 개재 뉴론은 비교적 과활성 (overactive)"이 된다. 단순한 생각이 항콜린 작용약에 의한 치료의 이론적 설명이 된다. 이들 약물은 통상적으로 파킨슨증의 특징인 진전을 제어하는데 가장 유효하다. 항무스카린 약물의 투여를 중지하면 증상을 약화시킬 수 있다. 신경이완약에 의한 급성 근긴장이상증(dystonias)을 역전시키는데 정맥용 benztropine을 사용한다.

 

병인(Aetiology)

파킨슨증의 원인은 불분명하고, 내인성 또는 환경성 neurotoxin은 발견되어 있지 않다. 그러나 그와 같은 화합물이 존재할 가능성은 캘리포니아 약물남용자(pethidine을 얻으려 하고 있었던 사람)에서 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahy dropyridine(MPTP)이 흑질선조체로의 변성과 파킨슨증을 일으킨다고 하는 최근의 발견으로 극적으로 시사되었다. MPTP 는, MAOB의 작용으로 만들어지는 대사물인 1-methyl-4-phenylpyridine(MPP+)을 거쳐서 간접적으로 작용한다. MPP+가 도파민작용성 신경세포를 죽이는 방식은 불분명하지만, MAOB에 의해 그것이 형성되는 과정에서 생성되는 유리기가 과산화 반응으로 미토콘드리아에 독성이 되거나 세포막을 손상시키며, 또는 그 양자에 의한 것이라고도 생각된다.

 

신경이완약(Neuroleptic drugs)은 도파민 수용체를 차단하여, 파킨슨증양증후군을 종종 일으킨다.

도파민 작용약 (Dopaminergic drugs)

Levodopa는 뇌 외의 탈탄산효소 저해약과의 병용으로 대부분의 파킨슨증 환자에 대한 최선의 치료가 된다.

기전, 레보도파는 도파민의 직접 전구체로 뇌를 통과할 수 있고 뇌에서 도파민으로 전환된다. 파킨슨증의 뇌에 있어서의 탈탄산 부위는 확실하지 않지만 도파탈탄산효소는 속도 제한성(rate-limiting)이 아니므로, 잔류하고 있는 도파작용성 신경말단에는 충분한 효소가 있다고 생각된다. 다른 가능성은 전환이 노르아드레날린 작용성 또는 세로토닌 작용성 신경 말단에서 일어난다고 하는 것으로, 이들 뉴론의 탈탄산효소 활성은 특이적이 아니기 때문이다. 어떻든, 레보도파요법에 의해 뇌에서 재개된 도파민의 방출은 대단히 비정상적인 것이며, 파킨슨증의 환자 대부분은 그 투여로 종종 극적으로 유익한 점이 현저하다.

 

유해 반응은 많고 주로 도파민 수용체의 광범한 자극으로 일어난다. 오심 및 구토는 혈액-뇌관문 밖에 있는 최후야(最後野, area postrema)의 chemoreceptor trigger zone (CTZ)의 자극으로 일어난다. 이것은 말초적으로 작용하는 도파민 길항약인domperidone으로 감약시킬 수 있다. 정신병성 부작용은 레보 도파 요법에서 가장 많은 제한 인자이고, 생생한 꿈(vivid dream), 환각, 정신병성 상태, 착란 등이 있다. 이들 작용은 중뇌변연계 또는 중뇌피질계 도파민 수용체의 자극에 의한다고생각된다(이들계에서 과활동성(overactivity)은 정신분열증과 연관성이 있음을 기억하라). 체위성 저혈압은 많지만, 무증상 경우가 많다. 운동이상증(Dyskinesia)은 중요한 유해 작용으로, 보통 파킨슨증의 초기 단계에서 과잉 요법을 반영하고 단지용량 감소(또는 분할 투여에 반응한다.

장기 치료의 문제(Problems with long-term treatmeint)

5년 치료 후, 환자의 약 반수는 성공하지 못한다. 일부 환자에서 파킨슨증의 무동중(akinesia)이 서서히 재발한다. 악화된 제 2형은 레보도파 투여마다 작용 지속 기간의 단축화(차회투여 전의 악화"end-of-dose deterioration")이다. 여러 종류의 운동 이상이 나타나고, 시간과 함께 많은 환자는 점점 중증이 되고, 이환율(mobility)과 운동 이상의 신속한 on-off effect을 개시한다. 이러한 반응의 동요는 혈장레보도파농도의 peak와 계곡(trough)에 관계하고 있다. 레보도파의 정맥주입이나 apomorphine의 피하 주입으로 생기는 계속적인 도파민 작용 자극이 이상 운동을 제어하므로, 진행성 뉴론 변성은 선조체의 변동되는 레보도파치의 완충능을 저하시킨다고 생각된다. 유감스럽게도 이러한 유형의 치료는 일반적으로 실제적이지 못하지만, 경구 레보도파와 off 기간의 아포몰핀 단독 주사를 병용하는 보다 단순한 방식은, 진행된 변동하는 파킨슨증 환자가 보다 안정된 하루를 보내도록 하는 데 도움이 된다.

 

도파민 작용약(Dopamine agonists)

Bromocriptine은 선택적 작용약이다. 브로모크립틴은, 레보도파의 나중의 유해 작용 [→소모 (wearing-off) 및 →단속 (on-off) 현상을 감소시키기 위한 노력으로 파킨슨증의 보다 나중 단계에서 레보도파와 병용하여 투여되는 경우가 자주 있다. 브로모크립턴의 유해 작용 일반적으로 레보도파와 같은데(즉, 오심, 정신병양증상, 체위성 저혈압), 레보도파보다 많고 파보다 중증으로 되는 경향이 있다.
브로모크립턴은 뇌하수체로부터의 프로락틴의 방출을 억제하여 고프로락틴혈증의 치료에 사용된다. 또 말단 비대증에서 성장 호르몬 방출 억제에도 사용된다. 그러나, 본약은 정상인 사람들에게서 호르몬 방출을 증가시킨다. 말단 비대증에 의한 성장 호르몬의 억제는 정상인에게서는 발현되어 있지 않은 도과민 수용체가 존재하기 때문에 일어난다.
Lysuride는 브로모크립턴과 같은 작용인 D2 작용약이지만 정신병양 부작용이 매우 심하다.
Apomorphine은 D1, D2 도파민 수용체를 자극한다. 진행된 파킨슨증 환자에게 피하 주사로 투여한다.

 

도파민 방출을 일으키는 약물 (Drugs causing dopamine release)

Amantadine은 무스카린 차단 작용을 나타내고, 아마도 도파민 방출을 증가시킨다. 적절한 항파킨슨증 작용을 나타내지만곧 내성이 생긴다.

MAO 억제약(MAO Inhibitor)
Selegiline(deprenyl)은 선택적으로 뇌에 존재하는 MAO를 억제한다. 도파민은 효소 기질이지만, 노르아드레날린, 세로토닌은 기질이 아니다. 세레기닌은 뇌의 도파민 대사를 감소시키고, 레보도파의 작용을 증강시키며 그 용량을 1/3까지 감소시킬 수 있다. 세레기닌이 MPTP로부터 동물을 예방할 수 있기 때문에 이 약물이 환자의 파킨슨증의 진행을 늦출 수 있을 것으로 기대되었다. 불행히도 그렇지 못하였다.

 

항콜린 작용약 (Anticholinergic agents)
무스카린 길항악(Muscarinic antagonists)은 파킨슨증의 초기 단계에서 적절한 개선을 나타내지만, 대부분의 기능적 불능의 원인이 되는 무동증은 거의 반응하지 않는다. 게다가 유해작용이 많고, 구갈, 저류, 변비 등을 일으킨다. 보다 심한 것은 항콜린성 약물은 특히 노인이나 치매 환자에서 시각 환각과 함께 혼돈 상태를 일으키고, 기억과 집중력에도 영향을 준다.