Opioids 진통약

동통수용체(pain receptors)는 유해한 자극으로 자극되면 척수 후각의 제 1. III판(lamina)에 연접하는 일차 구심성 섬유에서 발사를 개시한다. 후각의 접속 뉴론)은 동통정보를 시상(thalamus)의 뉴론을 거쳐서 감각 피질로 전달한다. 상행성 동통 경로에서 이용되는 전달 물질에 대해서는 거의 알려져 있지않지만 일부 일차 구심성 섬유가 peptides(예, substance P. calcitonin generelated peptide)(shaded)를 방출한다고 생각된다.
후각 접속(dorsal horn relay) 뉴론의 활성은 몇 가지 억제성 입력으로 조절된다. 이들 중에는 opioids peptides(예, met-enkephalin)를 방출하는 국소개 뉴론과 opioid peptide로 활성화되고 뇌간에서 출발하는 하행성 noradrenaline 작용성 및 serotonin 작용성 섬유(左)가 포함된다. 따라서 뇌간과 척수의 양자에 있어서 opioid peptides 방출은 후각접속 뉴론의 활성을 감소시켜 진통을 일으킨다. 이들의 다른 억제 기전이 통상적으로 어떻게 조절되어 있는가는 알려져 있지 않지만opioid peptides의 작용은 특이성 opioid 수용체에 의해서 전달된다.
Opioid 진통약(右)은 내인성 opioid peptides와 유사하여 opiold 수용체의 지속적인 활성화를 일으키는 약물이다. 이것은 진통, 호흡 억제, 도취감, 진정을 일으킨다. Opioid는 오심, 구토를 일으키며 항구토약이 필요하게 된다. 

장에서도 opioid peptide와 수용체가 있으며 장의 신경총에 대한 작용으로 변비를 일으키며 통상적으로 하제를 필요로 한다. Opioid 진통약의 연용은 내성을 일으켜 남용자에서 의존성을 일으킨다. 그러나, 말기 환자에서 morphine 용량의 정상적 증가는 자동적으로 없어지며 중량을 일으키는 경우는 내성이 아니고 동통의 점진적인 증가에 의한 가능성이 크다. 유사하게, 임상의 경우에서 의존성은 중요하지 않다. 불행하게도, opioid 진동약 사용에 대한 과도한 주의는 불필요하게 빈약한 동통 관리로 되는 경우가 적지 않다.
Codeine과 같은 일부 진통약은 morphine 보다도 효력이 약하고 유해 작용 발생 때문에 같은 진통량을 투여할 수 없다. 용량상의 이런 제한 때문에 실제로 호흡 억제나 의존성을 일으키 는 일은 적다고 생각된다. 이들은 경-중등도의 동동 조절에 유용하다.
Naloxone은 opioid 수용체의 특이 길항약이며 morphine 같 은 약으로 일어나는 호흡 억제를 역전시킨다. 또한 의존성이 일어나면 금단증을 발병시킨다. 전기침술(eletroacupuncture)에 의한 진통, 경피 신경 자극-유발성 진통 작용과 위약(placebo) 효과는 때로 naloxone으로 일부 차단되며, 내인성 opioid peptide의 관여를 시사하고 있다.
Opioids는 naloxone으로 길항되는 효과를 가지고 있는 화합물이라고 정의한다. 별개의 유전자에 의해서 code 되어있는 큰전구 물질 분자에서 유래되는 opioid peptide의 3 그룹이 있다.

Pro-opiomelancortin(POMC) opioid peptide의 B-endorphin과 부신피질 자극 hormone(ACTH) 등 다른 다수의 비opioid peptide를 만든다. Proenkephaline은 leu-enkephalin과 met-enkephalin을 만든다. Prodymorphin은 아미노 말단에 leu-enkephalin을 함유하는 다수의 opioid peptide를 만든다(예, dynorphin A). 이들의 각각 3종 전구체 분자에서 만들어지는 peptide는 중추신경계에서 다른 해부학적 분포를 하며, 다른 opioid 수용체형에 대해서 여러 가지 친화성을 나타낸다. 뇌및 다른 곳에서의 이들 opioid peptide의 자세한 기능은 아직 불분명하다.

 

Opioid 수용체는 중추신경계에 널리 분포하며 3군으로 분류되어 있다. μ(mu) 수용체는 유해수용 (nociception) 등의 뇌영역에 매우 고도로 농축되어 있으며 대부분의 opioid 약물이 상호작용하여 진동을 일으키는 수용체이다.

δ- 및 κ-수용체는 각각 enkephalin과 dynorphin에 대하여 선택성을 나타낸다. κ- 수용체의 활성화는 진통 작용을 나타내지만, 도취감을 일으키는 μ-작용약(예, morphine)과는 대조적이며, κ-작용약(예, pentazocine, nalbuphine)은 불쾌감(dysphoria)과 관련성이 있다.
일부 opioid 진통약 (예, pentazocine)은 더욱 σ- 수용체에 작용하여 흥분 및 정신이상 발현(psychotomimetic) 작용을 나타낸다. 이들 작용은 naloxone으로 차단되지 않기 때문에 opioid 수용체는 아니다. Opioid peptide는 중추신경계와 장(腸)의 synapse에서 억제 작용을 나타낸다. phencyclidine(정신이상 발현약)은 이 수용체에 결합한다. μ- 및 δ- 수용체의 활성화는 G단백에 관여하는 과정에 의해 K channel을 활성화하여 뉴론의 과분극을 일으킨다. κ-수용체의 활성화는 막의 Ca2+ channel을 억제한다.

 

강력한 opioid 진동약(Strong opioid analgesics)
이들은 특히 둔하고 국소적인 위치가 분명치 않는(내장의) 동통 치료에 사용된다. 체성동동은 확실히 정의되어 있어서 약한 opioid 진통약 또는 비steroid성 항염증약(NSAID)으로 치유할 수 있다. 비경구용 morphine은 심한 동물 치료에 널리 사용되며, 경구용 morphine은 말기 환자 동통 치료에 선택약이다.

 

Morphine과 다른 opioid 진통약은 진통, 도취감, 진정, 호흡억제, 혈관 운동중추의 억제(체위성 저혈압)를 일으킨다. 제 Ⅲ신경 핵자극에 의한 축동(약한 atropine양작용이 있는 pethidine을 제외), 화학 수용체 자극대(CTZ)의 자극에 의한 오심, 구토 등의 여러 가지 중추 작용을 일으킨다. 또한 진해작용을 일으키지만 이것은 opioid 작용과는 관련이 없다. 말초작용으로는 변비, 담관경숙이 있으며 Oddi약근의 수축을 일으킨다. Morphine은 히스타민을 유리시켜 가려움(itching)과 혈관 확장을 일으킨다. Morphine은 간에서 대사되며 글루쿠론산과 포함하여 불활성의 morphine-3-glucronide와 특히 지주막하 투여로 morphine 자체보다 강력한 진통약으로 되는 morphine-6-glucuronide를 형성한다. 

 

내성(Tolerance). 이들의 수용체는 어느 것이나 opioid 진통약의 많은 효과에 대한 내성(tolerance, 즉 반응성의 감소)이 연속 투여로 일어난다. 축동과 변비 작용은 내성이 거의 발전되지 못하는 작용이다.

 

의존성(Dependence). Opioid 진동약의 신체적, 정신적 의존성은 서서히 발전하여 돌연 약물 투여를 정지하면 금단 증후군이 발병된다.

 

Diamorphine(heroin, diacetylmorphine)은 morphine보다 2배 강력하지만 신속히 6-acetylmorphine으로 되며 보다 서서morphine으로 대사된다. Morphine 보다 도취감을 일으키는 경우가 많지만 오심, 변비, 저혈압은 비교적 적다.

 

Methadone은 경구로 잘 흡수되며 장시간 지속 작용이 있다. Heroin 이나 morphine 중독자의 유지 치료에 경구적으로 사용하며, 이런 중독자에서 정맥 투여 약물의 "buzzl머리가 횡하는 것)"를 막아준다.

 

Pethidine은 morphine과 유사하다. 똑같은 진통 용량에서는 같이 호흡을 억제하지만 진해 작용은 없으며 변비는 약간 적다. Pethidine morphine보다 지용성이 높고, 신속한 작용 발현을 나타낸다. Pethidine은 간에서 대사되어 고용량으로 흥분 작용(동공 확대, 경련)이 있는 norpethidine의 축적을 일으킨다. Pethidine는 MAOIs(28장)와 현저히 상호 작용하여 섬망, 고체온, 경련, 호흡 억제를 일으킨다.

 

Buprenorphine은 μ-수용체의 부분 작용약이다. 매우 지용성이며 설하 투여로 유효한 진통약이며, morphine보다 훨씬 장시간 지속 작용이 있으나 지속성 구토를 일으킬 수 있다. Buprenorphine은 수용체에서 매우 서서히 해리 되기 때문에 호흡억제가 일어나면 naloxone으로 역행시키기가 어렵다.

 

Nalbuphine은 κ-작용약 및 μ-길항약이며 진통 작용과 호흠 억제를 일으키는 점에서 morphine과 동등한 효력을 나타내지만 오심, 구토를 일으키는 일은 적다. 고용량에서는 신경 불안(dysphoria)을 일으킨다.

 

약(弱) opioid (Weak opioid analgesics)

약(弱) opioid 진동약은 "경-중등도"의 동통에 사용된다. 의존성을 일으키며 남용하기 쉽다. 그러나, 좋은 "기분 (머리가 횡하는, buzz)"를 주지 못하기 때문에 남용자에 매력적이지는 못하다.

Pentazocine은 경구로 불쾌하고 약한 진통약이지만 주사로는 morphine과 codeine 중간의 효과를 나타낸다. κ-와 δ-수용체의 작용약이지만 μ- 수용체 길항약이다. 의존성을 일으키기어렵다. 이것은 부분적으로 환각, 악몽, sigma 수용체의 활성화에 의한 사고 장해를 일으키는 빈도에 의한 것이라고 생각된다.

Codeine(methylmorphine)은 경구로 잘 흡수되며 opioid수용체에 대해서는 매우 친화성이 낮다. 이 약물 약 10%가 간에서 탈메칠화 되어 morphine으로 된다. 이것이 codeine의 진동작용을 나타낸다. 부작용(변비, 구토, 진정으로 인해서 morphine 보다는 훨씬 낮은 진통 level의 용량으로 한정되어 있다. Codeine은 또한 진해약 및 지사약으로써 이용된다.

Dextropropoxyphene은 codeine의 약 1/2의 효력이지만, 똑같은 진통 용량에서 유사한 작용을 나타낸다. Aspirin 또는paracetamol(예, co-proxamol)과 고정적으로 병용하여 자주 투여하지만, 이러한 병용이 NASID 단독보다 더 있다는 증거가 없다. Dextropropoxyphen 호흡 억제 및 급성 심부전을 일으키는 반면, paracetamol은 간 독성이 있기 때문에 과량으로 paracetamol과 병용은 위험하다.