빈혈에 사용하는 약물(Agents Used in Anaemias)

정상적인 조혈(erythropolesis)에는 철, 비타민 B12, 엽산이 필요하다. 이중 어느 것이 부족해도 빈혈을 일으킨다. 조혈 작용은 주로 신장에서 방출되는 호르몬인 erythropoletin으로 조절된다. 만성 신부전증에서 erythropoletin 생산 저하에 의해 자주 빈혈이 일어난다.

철은 헤모글로빈 생성에 필요하고, 철 결핍은 헤모글로빈이 부족한 소적혈구를 만든다(소구성 저색소성 빈혈, microcytic hypochromic anemia). 철분제(右上)의 투여는 만성적인 실혈, 임신(태아가 모체로부터 철분을 섭취한다), 장관의 여러가지 이상(철분 흡수가 감소한다), 미숙아 출산(신생아는 철저장이 매우 낮게 출생)과 같은 철 결핍에 필요하다. 경구용 철분제의 주요한 문제는 위장 장해를 많이 일으킨다는 것이다. 경구용 철분 요법은 헤모글로빈이 정상이 될 때까지 계속하여, 체내 철분 저장을 몇 개월간 저용량의 철분 투여로 증가시킨다. 소아는 철분 독성에 과민해서 불과 1g의 ferrous sulphate 섭취로 사망하는 수가 있다. 철분을 용량 초과시는 강력한 철 chelating agent인 경구 및 비경구용 desferrioxamine으로 치료한다. 비타민 B12와 엽산(folic acid)은 정상적인 DNA 합성에 필요한 여러 반응에 필수적이다. 두 비타민의 결핍시 적혈구전구 세포의 생성 장해와 이상 성숙을 일으킨다(거대적아구성빈혈, megaloblastic anemia), 빈혈 외에 비타민 B12 결핍은중추신경계 변성(아급성 복합 변성)을 일으키고, 정신적 또는 신체적 증상을 일으킨다. 빈혈은 H 엽산 합성의 차단에 의하고 신경 변성은 methylmalonyl-CoA의 축적에 의한 것이다.

 

비타민 B12 결핍은 위절제 후 내인성 인자의 결핍에 의한 흡수 불량이 있을 때(악성빈혈, pernicious anemia) 또는 휴수가 장해되는 여러 가지 소장 질환으로 일어난다. 질환은 거의 언제나 흡수 불량에 의하므로 경구 비타민 투여는 거의 가치가 없고 대상 요법으로 보통 일생 동안 비타민 B12 주사 등을 행한다(左). Hydroxocobalamin은 체내에서 cyanocobalamin보다 오래 머물기 때문에 치료의 선택형이다(시아노코발라민은 혈장 단백에 결합이 적고, 요중 배설이 빠르다). 경구 엽산을 필요로 하는 거대적아구성 빈혈을 일으키는 엽산 결핍증(右)은 임신(엽산 소요량 증가) 및 흡수 불량 증후군[예, 지방변(steatorrhoea), 열대성 설사(sprue)]에서 볼 수 있다. 철 (Iron) Heme은 철에 의해 형성되고, 적절한 글로빈고리와 결합하여, 단백 헤모글로빈을 형성한다. 체내의 비저장 철분의 90% 이상은 헤모글로빈에 있다(약 2.3g). 일부 철분(약 1g)은 비장, 간, 골수의 macrophage ferritin과 hemosiderin으로서 저장되어 있다. 흡수. 철은 보통, 십이지장과 근위공장에서 흡수된다. 음식물 중 철분의 5~10%가 정상적으로 흡수되는데 (1일 약 0.5~1mg), 이것은 철 저장이 낮으면 증가한다. 능동 수송으로 행해지는 흡수에 철은 2가 제 1절(ferrous)의 형태여야한다. 현장 중 철은 B-globulin transferrin에 결합하여 수송된다. 철 배설에 대한 기전은 없으며, 철의 평형 조절은 철 흡수의 적절한 변화에 의해서 이루어진다.

 

Iron Preparations
경구 요법으로는 제 1 철염이 가장 효율적으로 흡수되므로, 철 제제는 이것이 함유되어 있다. 철 결핍 환자에서는 약 50~

100mg의 철이 매일 헤모글로빈에 결합될 수 있다. 경구용 제1철염의 약 25%가 흡수되기 때문에, 철 결핍증을 가능한 한 빨리 교정하는데는 매일 200-400mg의 Fe2+를 투여해야 한다. 이것이 견딜 수 없는 위장관 자극(오심, 상복부통, 설사, 변비)을 일으키는 경우 그것보다 낮은 용량의 투여로 철 결핍을 완전히 보정할 수 있지만 시간이 더 걸린다.

비경구용철은 경구 요법으로 효력이 나타나지 않은 경우에만 이용된다. 헤모글로빈 반응을 촉진하지 않는다.

 

철 솔비(Iron sorbitol)은 철, 솔비톨, 구연산의 복합체이다. 정맥주사로는 적절하지 않다. 심부(部) 근육내 주사로 투여하면 피부 염색 최소화 할 수 있다. 비경구 철분은 아나필락시스반응을 일으킬 수 있다.

 

철독성. 급성 독성은 철분 정제를 섭취한 어린아이들에서 아주 많이 일어난다. 복통, 구토, 출혈성 설사를 동반하는 괴사성 위장염을 일으키고 후에 쇼크를 일으킨다. 이것은 외관상 개선된 후에도 산혈증, 혼수, 사망을 일으킨다.

 

비타민 B12
거대적아구성 빈혈증에서 근원적인 결손은 DNA합성 장해이다. 세포 분열은 감소하지만 RNA 합성과 단백 합성은 계속된다. 이것은 크고(macrocytic, 대세포성) 취약한 적혈구를 만든다. 비타민 B12 분자의 중심에 코발트 원자가 다른 리간드(결합자)와 공유 결합하여, 여러 가지 코발라민을 형성한다. Methylcobalamin과 deoxyadenosylcobalamin은 이 비타민의 활성형이고, 다른 코발라민은 이러한 활성형으로 전환되어 HA야 한다.

vlclol 비타민 B12(외인성인자)는 위점막의 벽세포에서 분비되는 Arindel 당단백인 내인성인자(intrinsic factor)와 복합체를 만들어야만 흡수된다. 흡수는 원위회장(遠位回腸)에서, 고도로 특이한 수송 과정에 의하여 이행되고, 그 다음에 비타민은 transcobalamin II (혈장단백)에 결합하여 수송된다. 악성빈혈은 인자 자체 또는 위벽 세포(위축성 위염, atrophic gastritis)어느 것인가에 대한 자동 항체에 의해 일어나는 내인성인자의 결핍으로 일어난다.

 

Methylmalonyl-CoA mutase. 이 효소는 methylmalonyl-CoA를 succinyl-CoA로 전환하는데 deoxyadenosylcobalamin을 필요로 한다. 비타민 Biz 결핍시는 이 반응이 일어날 수 없어서 methylmalonyl-CoA가 축적된다. 그 결과 비정상적인 지방산이 합성되어 뉴론막에 결합되고, 비타민 B12 결핍으로 보이는 신경학적 결손을 일으킨다.

5-CH2-H folate-homocysteine methyltransferase는 5-CH-Ha 엽산과 호모시스테인을 H엽산과 메치오닌으로 전환시킨다. 이 반응에서 cobalamine methylcobalamine으로 전환된다. 비타민 B12 결핍이 이 반응을 방해하면, 주요한 식이성 및 저장 엽산 (5-CH-H 엽산)이 엽산 보조 인자의 전구물질(H엽산)로 전환될 수 없고, DNA합성에 필요한 엽산 보존 인자의 결핍이 발생한다. 이 반응은 엽산과 비타민 Biz 대사가 연결되어 있고, 고용량의 엽산이 빈혈을 개선시키는 이유는 설명되지만, 비타민 B12 결핍으로 일어나는 신경 변성은 설명할 수 없다.

엽산(Folic Acid)
엽산의 체내 저장은 비교적 낮고(5~20mg) 1일 요구량이 높기 때문에 만일 엽산 섭취가 중지되면 엽산 결핍증과 거대적 아구성 빈혈이 빠르게 발전한다(1-6개월). 엽산 자체는 근위공장에서 완전히 흡수되는데, 식이성 엽산은 주로 5-CH-H 엽산의 polyglutamate형이다. 하나를 제외하고 모든 글루타민 잔기가 가수분해된 후, 모노글루타민산형의 5-CH-H4 엽산이 흡수된다. 비타민 B12 결핍증과 달리, 엽산 결핍증은 부적절한 식이성 엽산 섭취에 의해 일어나는 일이 많다. 일부 약물(예, phenytoin, 경구 피임약, isoniazid)은 흡수를 감소시켜 엽산 결핍을 일으킨다. 엽산과 비타민 B12에 알려진 독작용은 없다. 그러나, 비타민 B12 결핍 상태에서 엽산만을 투여하지 않는 것이 중요하다. 빈혈은 개선되지만 신경학적 변성은 진행되고 비가역적으로 되기 때문이다.

에리스로포이에틴(Erythropoietin)
저산소증 또는 실혈(血)은 헤모글로빈 합성과 적혈구 방출의 증가를 일으킨다. 이들 변화는 순환 erythropoletin(166 아미노산 잔기를 함유하는 당단백)의 증가에 의해 매개된다. Erythropoietin은 골수의 적혈구 전구 세포상의 수용체에 걸합하여 haem 합성에 관여하는 효소 전사를 증가시킨다. 재조합 에리스로포이에틴(epoetin, 정맥 또는 피하 주사)이 대부분 이와 같은 호르몬 결핍에 의해 일어나는 만성 신장 질환의 빈혈을 교정하는데 대단히 효과적이라고 알려져 있다.