H1- 수용체 길항제

에틸렌디아민 화합물
에틸렌디아민 유도체중 최초의 항히스타민제는 phenbenzamine(그림 14-6A)이다. 한개의 페닐기를 2- 피리딜기로 치환한 화합물(mepyramine, 그림 14-6B)도 임상적으로 사용된다. Phenbenzamine의 벤질기를 생리적동배체인 2-thienylmethy]기로 치환한 화합물(methapnile그림146C) 도 유사한 항히스타민 효능을 나타낸다.
Mepyramine의 피리딘 대신 다른 이종원자 고리로 치환한 화합물(zolamine, 그림 146D thonzylamine, 그림 14-6E), 그리고 벤질기를 치환한 이종원자 고리 화합물(methapyrilene, 그림 146Fchlorothen, 그림 14-6G : thenyldiamine, 그림 14-H)도 항히스타민제로 개발되었다.

 

아미노알킬 에테르 화합물
디펜히드라민 (그림 14-7A)이 대표적 구조이다. 이 구조는 진정, 항콜린성 작용에 기인한 부작용을 가진다. 구조-활성관계는 다음과 같다.

▲ 그림 14-7 아미노알킬 에테르 구조 H1- 수용체 길항제

 

1. 한개의 페닐기의 파라위치에 메틸 (methyldiphenhydramine, 그림 14-7B), 클로로 (chlorodiphenhydramine, 그림 14-7C),브로모 (bromodiphenhydramine, 그림14-7D), 메톡시기 (medrylamine, 그림 14-7E)를 도입한 화합물이 부작용면에서 유리한 것으로 개발되었다. 메틸 치환에서 파라가 아닌, 오르토 치환 화합물은 항히스타민 작용이 없어졌으며 아트로핀양 작용이 증가하였다. 이러한 것은 수용체 작용의 입체적 요인의 변화에 기인한 것으로 생각된다.
2. 한개의 페닐기를 피리딜기로 치환한 화합물 (doxylamine, 그림 14-7F; carbinoxamine, 그림 14-7G)은 디펜히드라민에 필적하는 활성을 나타내었다. Carbinoxamine을 분할한 결과 dextro 화합물이 보다 우수한 활성을 나타내었다.

▲ 그림 14-8 염기성 고리 구조 H.-수용체 길항제

 

염기성 고리 화합물
이들 구조는 말단 염기성 질소가 고리의 일부로 된 화합물이며 n = 3까지 허용한다.
1. Clemizole (그림 14-8A), antazoline (그림 14-8B)은 기본적으로 에틸렌디아민 형태이다. Thenaldine (그림 14-8C), diphenylpyraline (그림 14-8D), ebastine(그림14-8E)은 n=3인 형태이다. 아릴기가 결합된 질소는 염기성이 떨어지므로 양성자 첨가는 쉽지 않다.
2. 에틸렌디아민의 두질소가 피페라진으로 되어 있는 화합물은 cyclizine (그림 14-8F), meclizine (그림 14-8G), cetirizine (그림 14-8H) 등이며 이 경우에는 두질소에 양성자 첨가가 쉽게 일어난다.
3. Astemizole(그림 14-8I)은 프로필렌디아민 구조이나 벤질기의 결합부위가 다르다.

모노아미노프로필 화합물
1. Pheniramine (그림 14-9A)의 페닐고리의 파라위치에 클로로기를 치환하였을 때 (chlorpheniramine, 그림 14-9B) 효능은20배 향상되었으나 독성은 증가하지 않았다. 이들 화합물은 (S)-(+)-이성체가 활성이 더 크다.

 

▲ 그림 14-9 모노아미노프로필 관련구조 H, - 수용체 길항제

 

2. Triprolidine (그림 14-9C)은 이중결합을 도입한 활성형 트란스-이성질체로 시스-이성질체(그림 14-9E)는 활성이 약하다.이때 피리딜기가 필수적은 아니고 페닐로 대체하여도 같은 활성을 나타낸다.  유사구조로 acrivastine (그림 14-9D)이 개발되었다.

 

3환고리 화합물
일반적인 항히스타민 구조(그림 14-10A)의 두개의 페닐기를 결합하여 3환고리 화합물(그림 14-10B)로 하여도 항히스타민효과를 나타낸다. 이때 Y는 CH-CH, CH = CH, 이종원자, 탄소-이종원자가 일반적이다.

▲ 그림 14-10 3환고리계 H, -수용체 길항제의 창출

 

X=N, Y=S의 경우가 phenothiazine 구조이며 fenethazine (그림 14-11A), 그리고 결사슬이 달린 promethazine (그림 14-1B)이 항히스타민제이다. Parathiazine (그림 14-11C)은 결사슬 질소를 고리형태로 한 것이며 propyldiamine 구조 화합물trimeprazine, 그림14-11D;methdilazine, 그림 14-11E)도 항히스타민 작용을 나타낸다. 항정신병 약물구조와는 달리 C-고리에 치환기를 가지지 않는다. 그러나 이종원자고리(isothipentyl, 그림14-11F)로 할 수 있다.
도파민 길항제인 chloroprothixene과 유사하나 클로로기를 가지지 않은 calmixen (그림14-11G)도 항히스타민제이다. 이외에도 cyproheptadine (그림 14-11H), azatadine (그림14-111), loratadine (그림 14-11J) 등의 구조가 있다. 그림 14-11K 화합물은 cyproheptadine과 유사한 항히스타민 활성을 가진 구조이다.

▲ 그림 14-11 3환고리계 H-수용체 길항제