히스타민의 활성형 구조

 H, 수용체 작용구조
(1) 일양이온이 히스타민의 활성형이다.
생리적 pH에서 이양이온의 형성이 아주 낮은 화합물도 상당한 히스타민양 작용을 나타내는 것으로 보아 이양이온이 활성형이 아닌 것으로 생각된다. 예로, 2-thiazolylethylamine(그림 14-3A)은 고리 pKa가 1.5로 10%의 이양이온을 가지나 H1 작용이 히스타민의 26%이며 1,2,4triazol-3-yl-ethylamine(그림 14-3B)도 유사한 pKa를 가지나 H1, 작용은 12.7%, H2 작용은 6.8%를 나타내었다.
비전하 화학종이 활성형인 증거는 없다. 실제 히스타민 동족체 활성구조는 겉사슬아민이 염기성으로 생리적 pH에서 양이온으로 존재하며 N,N-디메틸 화합물 (그림 14-3C)은 Hi,Hz- 수용체 활성이 각각 44% (기니아픽 회장 수축), 19 또는 60% (위산분비)로 보고되어있다.
이때 일양이온의 양성자가 수용체와 수소결합시 단순히 양성자 공여역할을 하는 것이 아니라는 증거로 N-아세틸 화합물 (그림 14-3D)이 활성이 없음이 제시되었다. 다른 가능성은 히스타민의 결사슬 양이온이 히스타민 수용체의 음이온 부위와 결합하리라는 것인데 히스타민의 4차 암모늄염(그림 14-3E)도 작지만(히스타민의 1%) H1-수용체 활성을 나타낸다. 그러나 H2-수용체 작용은 거의 없다.

(2) 활성형 토우토머는 N'-H이다.
히스타민의 활성형 토우토머가 N' -H일 가능성은 N* 비양성자첨가 염기성 질소가 히스타민의 활성에 필수적이라는 사실로 제시되었다. 일련의 pyridyl 화합물에서 2-pyridylethylamine(그림 14-3F)만이 활성이 있었고 3- 또는 4-pyridylethylamine (그림 14-3G, H은 활성을 나타내지 못하였다. 또한 이러한 예는 H1-수용체 작용에서 이미다졸 고리의 양성자 전달계로의 역할이 중요하지 않음을 의미하며 H2-수용체 작용과는 다르다.

(3) 활성형 형태는 트란스이다.
히스타민은 H1-수용체와 H2-수용체에 작용하는 점에서 서로 다른 형태로 각각 두 수용체와 작용하리라는 가정이 제시되었다. 이것을 증명하기 위하여 서로 다른 형태를 가질 수 있는 유도체 또는 형태가 고정된 구조를 합성하여 실험하였다.
히스타민의 이미다졸 고리에 메틸기를 도입한 화합물의 경우 2-메틸히스타민 (그림 14-31)은 H1-수용체 작용이 있는 반면에 4-메틸히스타민 (그림 14-3J)은 H2-수용체 작용이 있다. 이 두 화합물의 형태분석 결과 2-메틸히스타민은 완전연장형태 (트란스)를 가지는 반면 4-메틸히스타민은 빗놓인 형태에 가까운 구조를 가진다.
H-수용체에 작용하는 형태는 걷사슬 탄소와 질소가 고리와 동일평면상에 있으며 이때 N'질소와 결사슬 암모늄 사이의 거리는 5.1Å이다. H1, H2-수용체 작용형태를 분명히 증명하기 위하여 형태가 고정된 구조를 합성하였으나 완전하지 못하였다.

▲ 그림 14-3 히스타민의 활성형구조를 입증하기위한 화합물