협심증에 사용하는 약물

관상동맥은 심장으로 혈액을 공급한다. 나이가 증가함에 따라서 atheroma(죽종)가 서서히 동맥을 좁게 하고, 혈류가 방해를 받으면 위험해지며, 운동에 의해서 심장의 산소 소비가 증가될 때 충분한 혈액이 동맥을 통해서 심장에 공급될 수 없게 된다. 그렇게 해서 허혈성의 근육에는 아마도 근수축시 방출된 노폐물이 관류가 부족한 조직에 축적되어 특징적인 협심증(angina pectoris)의 동통을 일으킨다고 생각된다.
협심증의 기본적 약물요법의 목적은 심장의 작업량을 감소시키고, 산소 요구(oxygen demand)를 감소시키는 것이다. 질산 화합물(nitrates)은 제 1차 선택약이다. 그 주요 효과는 산화 질소(NO)의 형성과 세포내 CGMP의 증가에 의해 혈관평활근에 작용하여 말초 혈관, 특히 정맥의 확장을 일으키는 것이다. 이것에 의한 용량 혈관(정맥의 혈액 저류는 정맥류를 감소시키고 심실용적이 감소된다. 심벽화장이 감소되면 산소 요구량이 감소하고 동통은 신속히 완화된다.
초회통과대사를 피하기 위해서 설하 투여한 glyceryl trinitrate는 급성 협심증 발작의 치료에 사용된다. 효과가 없을 때는 병용 요법이 필요하다. β-아드레날린 수용체 차단약 또는 칼슘 길항약(中上)이 급성 발작용의 glyceryl trinitrate에 첨가되어 투여된다.

β-아드레날린 수용체 차단약은 심근 수축력을 억제하고 심박수를 감소시킨다. 산소 소비를 감소시키는 효과 이외에 β-차단약은 또 심박수의 감소로 확장 기간을 연장시키고 따라서 관상 동맥 혈류의 이용 시간을 증가시키기 때문에 허혈부위의 관류를 증가시킨다.
β-차단약은 협심증에 사용되는 표준 약물이다. 많은 부작용과 금기가 있다. B-차단약이 천식 환자에서와 같이 사용될 수 없는 경우에 칼슘 길항약이 단시간 작용성 초산 화합물의 보조제로써 사용될 수 있다. 칼슘 길항약은 심장에 작용하나, 주로 말초 세동맥 확장과 후부하를 감소시켜서 협심증을 개선시킨다. 어느 정도의 관상동맥 경련이 있을 때 특히 유용하다. 최근 증거에 의하면 단시간형 칼슘 길항약(예. nifedipine과 diltiazem)이 협심증 환자의 사망률을 증가시킬 수 있다(아마 고혈압)고 한다. 지금은 장시간형 칼슘 길항약 제제가 이용될 수 있으나 가장 안전한 선택은 1일 1회 투여할 수 있는 verapamil이나 amlodipine인 것 같다.

불안정 협심증 (unstable angina)에서, aspirin으로 항혈소판 요법시 심근경색의 위험을 감소시킨다. Aspirin은 또한 심근경색증 환자의 생존율을 개선시키며, 이차적인 경색증 발생을 감소시킨다.

협심증(Angina pectoris). 협심증은 심근 허혈과 관련된 전형적인 증후군이 나타난다. 통상 기저에 있는 관상동 맥 atheroma(죽종)성 협착에 의한 것이다. 협심증의 증상은 보통 흉골 뒷부분에서 어깨로 뻗어나가는 답답한 느낌을 나타내며 운동에 의해서 증상이 악화되며 휴식이나 초산 화합물(nitrate)에 의해서 완화된다.

 

안정 및 불안정 협심증. "안정(stable)" 협심증에서는 동통 및 발작 빈도의 변화가 거의 없다. 그러나 증상이 돌발적이거나 최근 발작이 나타났거나 또는 심한 정도, 빈도가 증가되어, 보다 낮은 정도의 운동시나 휴식시에도 발작이 일어나는 경우 불안정(unstable) 협심증'이란 용어가 적용된다. 불안정 협심중의 병리는 다르며, 아마 atherom (죽상)반(斑)의 균열과 그것에 연속해서 혈소판 응집의 결과로 일어난다고 생각된다. 이런 환자에게는 항협심증약 외에 aspirin의 항혈소판 요법을 시행하면 심근경색증을 약 50%까지 감소시킨다.

 

초산 화합물(Nitrates)

 

단시간작용성 초산 화합물(short-acting nitrates). GIyceryl trinitrate(설하용정제 및 분무제)는 약 30분간 작용하며, 일단 시작된 발작을 멈추는 것보다 발작을 예방하는 쪽이 유용성이 높다. Glyceryl trinitrate(경피 투여)를 함유한 팻취(patch)는 장시간 지속 작용을 갖는다 (24시간까지).

장시간 작용 초산 화합물(Long-acting nitrates)은 안정성이 우수하고 사용 약물 제제(설하, 경구, 경구 서방)에 따라서 수 시간 동안 효과가 있다. Isosorbide dinitrate는 널리 사용되나 간에서 신속히 대사된다. Dinitrate의 주요 활성 대사물인 isosorbide-mononitrate를 사용할 때는 이초산화합물의 흡수량 변동 및 예측할 수 없는 초회 통과 대사를 피할 수 있다. 장시간 작용 초산 화합물의 예방적 가치는 명확하지 않으나 불안정 협심증의 급성 치료에 합리적인 선택약이다.

 

유해 작용, 초산 화합물로써 일어나는 동맥성 확장은 두통을 일으키며 용량을 제한하는 일이 많다. 보다 심한 부작용으로는 저혈압, 실신 등이 있고, 반사성 빈맥이 잘 일어나지만 이것은 있다. 장기간 고용량은 헤모글로빈의 산화에 의한 메테모글로빈혈증(methemoglobinemia)을 일으킨다.

 

작용 기전, 약물 대사는 최초로 조직치올(thiols)을 필요로 하는 반응 (과정)인 아초산이온(NO2-) 유리한다. 세포내에서 NO2- 는 처음 산화 질소(NO)로 전환되고, 다음에 구아닐 싸이클라제를 활성화시켜 혈관 평활근세포의 구아노신 3', 5'- 1인산(cGMP)의 세포내 농도 증가를 야기시킨다. cGMP가 이완을 일으키는 자세한 것은 명확하지 않지만, 결국은 아마 세포질내의 유리 Ca2+ 농도를 감소시킴으로써 myosin light chain(MLC)의 탈인산화를 일으킨다 (MLC의 인산화는 미오신과 액틴의 상호작용과 근수축을 시작한다.

아초산염에 대한 내성(tolerance)이 일어날 수 있다. 예를들면, 만성적인 pentaerthrytol tetranitrate 투여시는 설하 삼질산글리세린에 대한 내성을 일으킴이 알려져 있으며, 경구 이질산이소솔비드의 중량 1일 4회는 내성이 생기고 항협심중 효과를 상실한다. 그러나 8시 13시에 이질산이소솔비드의 1일 2회 투여는 내성을 일으키지 않으며, 아마 하룻밤 동안 휴식이 다음날까지 조직 감수성을 원상으로 회복시키기 때문이다. 초산염에 대한 내성 확실치 않지만, in vitro에서 초산염 내성이 N-acetylcysteine으로 회복되기 때문에 그 내성은 SH그룹 공여체의 고갈에 의해서 일어난다고 생각된다.

 

β-아드레날린 수용체 길항약(β-Adrenoceptor antagonists)

β-차단약은 협심증의 예방에 사용된다. 약물의 선택은 중요하다. 내인성작용(intrinsic activity)은 협심증에서는 단점이 되고, atenolol과 metoprolol과 같은 심장 선택성 β1-차단약이 선택약이 된다고 생각된다. β-차단약은 모두 기관지 경련을 일으키므로 천식 환자는 피하는 것이 최선의 방법이다. β-차단약의 유해 작용과 금기를 복습할 수 있다.

 

칼슘 길항약(Calcium antagonists)

칼슘 길항약은 협심증의 치료에 널리 사용된다. β-차단약보다 심한 부작용이 적다. 칼슘 길항약은 동맥 평활근의 L-type 전압-감응성 칼슘 채널을 차단하여 이완 작용 및 혈관 확장작용을 일으킨다. 전부하(preload)는 뚜렷이 영향을 받지 않는다. 심근 및 심장의 전도 조직에서 칼슘 채널은 역시 칼슘 길항약에 의해 영향을 받아서 활동 전위의 plateauphase(최고조)동안 칼슘 유입을 감소시킴으로써 음성 변력작용을 나타낸다. 그러나 dihydropyridine류(예, nifedipine, amlodipine)는 임상 용량에서 혈관 확장 작용이 교감신경의 긴장에 대한 반사적 증가를 일으키고 완화한 빈맥을 일으켜 완화한 음성 변력 작용을 상쇄시키기 때문에 dihydropyridine류는 심장에 대한 작용이 비교적 적다. Amlodipine은 장시간 지속 작용을 나타내며 nifedipine보다 빈맥을 덜 일으킨다. Verapamil과 어느 정도까지 diltiazem은 결절(sinus node)을 억제하여 완화한 서맥을 일으킨다. 방실결절(Aunde)에서 전도가 늦어지고 verapamil(nifedipine과 달리)의 효과가 빈도(frequency) 의존적이기 때문에 심방성 부정맥에서 심실성 박동수를 효과적으로 늦춘다. Verapamil과 diltiazem의 음성 변력 작용은 아드레날린성 긴장의 반사성 증가와 후부하(afterload)의 감소에 의해서 부분적으로 상쇄된다. Verapamil은 심부전이나 AV차단을 일으킬 수있기 때문에 협심증에 사용하지 않는다. Diltiazam verapamil과 nifedipine 중간 정도의 작용을 나타내며, 빈맥을 일으키지 않기 때문에 협심증 치료에 좋다.

흡연(Tobacco smoking). 흡연은 혈전 생성 및 죽상 형성을 일으키며, 관상 동맥 혈류를 감소시키고 니코틴에 의한 심박 및 혈압 상승에 의해서 심장의 산소 요구가 증가시 된다. 더욱이 carxyhemoglobin의 형성이 혈액의 산소 운반 기능을 감소시킨다. 일부 환자는 금연으로 증상이 현저히 개선된다.

관상동맥 바이패스(Coronary artery bypass) 또는 경피경동맥성 관심혈관 성형술(percutaneous transarterial coronary angioplasty: PTCA용하지 않는 환자에게 적용된다. 바이패스 수술에서 복재 정맥 (saphenous vein) 또는 동맥(internal mammary artery)의 일부를 대동맥과 이완된 관상동맥 협착부의 선점과의 사이에 삽입한다. 협심증은 90%의 환자에서 치유 또는 개선되나 7년 이내에 50%가 재발한다. 사망률은 일부 병적 상태에서는 감소된다(예를 들면, 좌측 주요 관상동맥 질환 left main coronary artery disease). PTCA에서 balloon catheter가 아테롬(죽상반을 절단하고 압축하는 데 사용된다.