신장에 작용하는 약물. 이뇨약(Diuretics)

이뇨약(diuretics)은 신장에 작용하여 요량을 증가시키는 약물이다. 대부분은 세뇨관의 전해질 재흡수를 감소시켜 작용한다. 전해질의 배설 증가는 삼투압 평형을 유지하는데 필요한 수분 배설의 증가를 수반한다. 이뇨약은 울혈성 심부전, 일부 신장 질환, 간경변의 부종을 감소시키는데 이용된다. 일부 이뇨약이 특히 thiazide가 고혈압의 치료에 널리 사용되고 있다. 그러나 장기간 혈압 강하 작용은 그의 이뇨작용에만 관계되는 것은 아니다.
Thiazides와 관련 화합물(右上)은 안전하며 경구로 유효하지만 비교적 약한 이뇨약이다. 그것보다 강한 약물로는(high ceiling) 또는 loop 이뇨약이 있다. 이들 약물은 작용 발현이 매우 빠르고 작용 지속 시간은 상당히 짧다. 매우 강력하며(즉, “高效能"), 심한 전해질 불균형과 탈수를 일으킨다. Metolazone loop 이뇨약의 중간 활성을 갖는 thiazide 이뇨약의 중간 활성을 갖는 thiazide관련 약물이며, frusemide와 강력한 협동 작용(synergistication)이 있어서, 이와 병용하여 저항성 부종과 심한 신부전증 환자에서 유효하다. Thiazides와 특히 loop 이뇨약은 칼륨 배설을 증가시키므로 저칼륨혈증 예방을 위해서 칼륨 보강이 필요하다.
일부 이뇨약(右)은 "칼륨 보존성"이다. 단독 사용으로 이뇨작용은 약하지만 칼륨 저류를 일으켜 저칼륨혈증 예방에 thiazides 또는 loop 이뇨약과 함께 투여하는 경우가 많다.

탄산탈수효소 억제약은 약한 이뇨약이며, 이뇨작용으로 이용되는 경우는 드물다. 삼투압 이뇨약(예, mannitol)은 여과되지만 재흡수되지 않는 화합물이다. 등삼투압인 물과 함께 배설되며 때로 뇌부종, 수술 중 이뇨작용을 유지하는데 이용된다. 신장은 약물 배설의 주요 경로의 하나이며, 고령 또는 신질환에 의한 신기능 장해시는 약물 배설을 유의하게 감소시킨다.
Aldosterone은 원위세뇨관의 Na+ 재흡수를 자극하며 K+ 와 H+의 분비를 증가시킨다. 세포질 수용체에 작용하여, Na+ 채널의 투과성을 증가시키는 단백합성과 세뇨관 주위막의 Na+/K+ ATPase의 합성을 유도한다. Na+ channel(투과성)의 보다 신속한 증가는 세포 표면 aldosterone 수용체에 의해서 일어난다. 이뇨약은 원위 세뇨관의 Na+ 부하를 증가시키며 이것은 K+ 보존성 약물을 제외하고는 K+ 분비 (배설) 증가를 일으킨다. 이런 효과는 혈장 aldosterone치가 높아지면 예를 들면, 강력한 이뇨요법으로 체내 Na+ 저장이 고갈되어 있으면 커지게 된다.

 

탄산탈수효소저해약(Carbonic anhydrase inhibitors)은 CO2 수화/탈수반응을 억제함으로써 근위세뇨관에서 중탄산의 재흡수를 억제한다. 따라서, HCO3-, Na+, H2O의 배설이 증가한다. HCO3-의 소실은 대사성 acidosis를 일으키며 혈중HCO3-가 저하하기 때문에 이들 약물의 효과는 신속히 환자의 한정특성(self-limiting)으로 된다. 원위 nephron으로 수송되는 Na+의 증가는 K+ 분비를 증가시킨다. Acetazolamide는 안방 수중으로 HCO3- 와 관련 H2O의 분비를 감소시키므로 녹내장 치료에 안내압을 내리기 위해서 사용된다. 또한 산악(altitude 고공) 병의 예방약으로서 이용된다.

 

Thiazides
Thiazide와 관련 화합물은 탄산탈수효소 억제약으로부터 개발되었다. 그러나 이들 약물의 이뇨작용은 이 효소에 대한 작용과는 관계가 없다. Thiazides는 완화한 심부전과 고혈압의 치료에 널리 사용되며 뇌졸중의 발생률을 감소시킨다는 점이 알려져 있다. 많은 thiazide류가 있지만 단지 중요한 차이점은 작용 지속 시간이다.

 

기전. Thiazide는 주로 원위세뇨관의 초기 segment에 작용하며 Cl- Na+의 전기적 중성인(같은 방향) 공동 수송(cotransport)에 필요한 synpoter(공동수송체)에 결합함으로써 여기에서 NaCl 재흡수를 억제한다. CI-, Na+와 그것에 수반하는 수분의 배설이 증가된다. 원위 세뇨관에서의 Na+ 부하 중가가 K+, H+ 과의 Na+ 교환을 자극하며 그들의 배설을 증가시키며 저칼륨혈증과 대사성 alkalosis를 일으킨다.

 

유해 작용. Thiazides는 일생 동안 투여되어야 하기 때문에 유해 작용은 중대하다. 탈력, 음위, 때로 피부 발진을 일으킨다. 심한 allergy 반응(예, 혈소판감소증)은 매우 드물다. 대사의 영향은 상당히 크다.
1. 저칼륨혈증은 특히 digitalis 환자에서 부정맥을 일으킨다. 필요에 따라서 칼륨 보급을 이행하거나, K+보존성 이뇨약과의 병용 요법으로 방지할 수 있다.
2. 고요산혈증는 thiazide가 신세뇨관에서 유기산 분비계로 분비되어, 요산 분비와 경합하기 때문에 증가하는 경우가 많다고요산혈증). 이것이 통풍을 일으킨다.
3. 글루코스내성(Glucose tolerance)이 손상될 수 있으며, thiazides는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDD) 환자에서 금기이다.
4 지질, Thiazide는 적어도 투여 개시 6개월간 현장 cholesterol치를 증가시킨다. cholesterol에 대한 thiazide 작용에 대한 의의는 확실하다.

Loop 이뇨약(Loop Diuretics)

Loop 이뇨약(통상적으로 frusemide)은 중등도 및 중증의 심부전에서 말초성 부종 및 폐부종을 경감시키는데 사용된다. Loop 이뇨약은 급성 심실성 부전으로 인한 폐부종 환자에 정맥으로 투여한다. Thiazide와 달리 loop 이뇨약은 신기능이 저하된 환자에 유효하다.

기전, Loop 약은 원위 세뇨관 초기 segment에 thiazide 같은 작용을 나타내지만 그것보다 중요한 것은 Henle의 thick ascending loop에서 NaCl 재흡수를 억제하는 것이다. 이 segment는 높은 NaCl 흡수능이 있기 때문에 이 부위에 작용하는 약물은 다른 이뇨제보다 훨씬 큰 이뇨작용을 일으킨다. Loop 이뇨약은 관내강막에 작용하여 Na+, -K+ -2CI-의 공동수송을 억제한다(Na+은 기저외측막의 Na+/K+ ATPase 의존성 pump에 의해서 세포에서 간질로 능동 수송된다). Loop 이뇨약의 특이성은 그의 신세뇨관에서 높은 국소 농도에 의존하고 있다. 그러나 높은 용량의 이들 약물은 lymph내 (endolymph)의 전해질 조성의 변화를 유발하며, 귀머거리(deafness)를 일으킨다.

 

유해 작용. Thiazide처럼 loop 이뇨약은 고혈당, 고요산혈중, 저혈압, 저칼륨혈증 작용을 나타낸다. 칼륨 손실이 Thiazide류와 같이, 부정맥에 대한 추가적인 위험 인자(예, digoxin 치료)가 Loop 이뇨약, 특히 loop 이뇨약을 과도하게 사용하는 경우(고용량, 아니면 임상적으로 중요하지 않는 경우가적지 않다. 정맥 투여)에 비가역적인 귀머거리(농아)를 일으킬수 있다.

 

칼륨보존성이뇨약(Potassium-sparing Diuretics)

 

이들 이뇨약은 K+ 항상성 유지(homeostasis)를 조절하는 원위 nephron의 aldosterone-반응성 segment에 작용한다. Aldosterone은 Na+ 재흡수를 자극하여 관내강에 음전위를 형성하여 관내강으로의 K+와 H+ 분비(따라서 양자의 배설)를 촉진시킨다. 칼륨 보존성 이뇨약은 aldosterone에 길항(spironolactone)하든지, Na+ channel의 차단(amiloride, triamterene)에 의해서 Na+ 재흡수를 감소시킨다. 이것이 세뇨관상피를 횡단하는 전위를 저하시켜 K+ 분비에 대한 구동력을 저하시킨다. 이들 약물은 특히 신장해 환자에서 심한 고칼륨 혈증을 일으킨다. 또 이들 약물은 aldosterone 분비를 감소(빛 따라서, K+ 배설하기 때문에 환자가 angiotensin 전환효소저해약(예, captopril)도 복용하고 있으면 고칼륨혈증이 일어나는 것 같다. 
Spironolactone은 경쟁적으로 aldosterone의 세포질 수용체로의 결합을 차단하기 때문에 Na+ (Cl-과 H2O)의 배설을 증가시키고 "전기적으로 coupling하는" K+ 분비를 감소시킨다. 총 Na+ 재흡수의 2%만 aldosterone 조절 하에 있기 때문에 약한 이뇨약이다. Spironolactone의 일부 대사 산물이 흰쥐에서 발암성이 있다고 알려져 있으며, 현재 이 약은 복수(ascites)가 있는 간 질환, Conn씨 증후군(원발성 고aldosterone)에만 이용된다.

 

Amiloride와 Triamterene Na+ channel과 결합하여 1:1의 비율로 차단함으로써 원위 nephrone에서 관내강막 Na+ 투과성을 감소시킨다. 이것은 Na+ (Cl-와 H2O) 배설을 증가시키며, K+ 배설을 감소시킨다.