위장관에 작용하는 약물(1). 소화성 궤양

소화성 궤양이란 용어는 점막이 위액의 염산과 pepsin으로 잠겨져 있는 부위(즉, 위와 십이지장 상부)의 궤양을 가르킨다.소화성 궤양의 치료에 유효한 약물은 위산 분비를 감소시키든지, 산-pepsin의 침습(attack)에 대한 점막 저항성을 증가시킨다.
벽세포(parietal cells)에서의 산분비는 궤양 치료의 제1 선택약인 H2-histamine 길항약(cimetidine, ranitidine)에 의해서 감소된다. Omerazole은 벽세포에서의 H+를 수송하는 proton pump를 비가역적으로 저해함으로써 실질적인 제산 작용을 나타낸다. Pirenzepine는 비교적 장관에 선택성인 choline 작용성 Mi-muscarine 길항약이며, 역시 산분비를 감소시키지만, 잘 사용하지 않는다. H2-차단약보다 효과가 낮아서. H2-길항약에 내성인 환자에서도 궤양 치유를 속히 진행시키는데 극히 유효하다. "점막 보호(보강)약"은 궤양저ulcerbase에 결합함으로써 궤양 치유를 증가시킨다. 이것은 물리적 보호 작용을 제공하여 주며, 점액 분비세포로부터 생성되는 점액층에서 HCO3-의 분비로 정상적으로 볼 수 있는 pH 구배를 재확립시킨다.

소화성 궤양은 치유되어도 연속해서 약물을 투여하지 않으면 재발이 적지 않다. 궤양 재발이 bismuth chelate 투여 후에는늦다는 증거가 있지만, 그 이유는 불명이다. 위(胃)의 Helicobater pylori 만성 감염이 아마 궤양 형성의 중요한 병인이라고 생각되기 때문에, bismuth의 항균 작용에 의한 것이라고도 말할 수 있다. H. pylor감염은 결과적으로 산 생산을 자극하고 궤양을 일으키는 만성 α-가스트린 혈중(hypergastrinemia)에서 나타난다(下右). H. pylori퇴치에는 항생제 병용이 필요하지만, 성공적인 경우 궤양 재발이 훨씬 감소된다.

제산약(antacids) (上左)은 위산을 중화시킴으로써 위강내 PH를 올리는 염기이다. 대부분의 소화불량, 소화성궤양과 식도 역류 증상 완화에 효과적인 치료가 된다. 시판 혼합제제가 많이 있으며 통상적으로 magnesium, aluminium을 함유하고 있다.

산 분비(Acid secretion)

 

벽세포는 산을 위내강으로 분비한다. 이것은 세포의 K+와 세포내 H+ 교환을 촉진시키는 특이한 H+/K+ ATPase(proton pump)에 의해 이루어진다. HCI의 분비는 미주 신경 절후섬유에서 방출되는 acetylcholine(ACh)과 위내의 아미노산과 peptides(음식물에서)를 검출할 때 또한 위의 팽창에 의해 동(洞, antralmucosa)점막의 G-세포에서 혈류로 방출되는 gastrin에 의해서 국소성 및 장로 반사성으로 자극된다.

벽세포에는 muscarine(M1)과 gastrin 수용체(G)가 있으나 acetylcholine과 gastrin은 다같이 주로 벽세포에 밀접하게 위치하고 있는 paracrine세포에서 histamine을 방출함으로써 간접적으로 산 분비를 자극한다. Histamine은 다음에 벽세포에 국소적으로 작용하며, histamine H2-수용체(H2)의 활성화가 세포내 CAMP와 산분비의 증가를 일으킨다. Acetylcholine과 gastrin histamine 방출에 의해 간접적으로 작용하기 때문에 미주 신경 자극과 gastrin의 산분비효과는 H2-수용체 길항약에 의해 감소한다. Choline 작용약은 H2-길항약의 존재에서 산 분비를 강력하게 자극하기 때문에, 미주 신경에서 방출된 ACh은 벽세포의 muscarine 수용체로 접근을 제한하지 않으면 안된다. 벽세포에 직접 작용하는 gastrin은 산 분비에 대한 효과는 약하지만 이것은 histamine 수용체가 활성화되면 현저히 증강된다.

 

보호 인자(Protective Factors)

 

점액층, 이것은 위와 근위부 십이지장 표면에 물리적 장벽(두께 약 500um)을 형성하며, 점액 gel로 이루어져 있으며, 그곳으로 HCO3-가 분비된다. Gel matrix 내에서 HCO3-는 내강으로부터 확산되어 나오는 산을 중화시킨다. 그러면 pH 구배가 생겨 위점막은 위내용물이 pH 2인 때에도 중성 pH로 유지된다. Prosta2와 I2는 위점막에 의해서 합성되며, 점액과 중탄산염의 분비를 자극하며, 또 점막 혈액류를 증가시킴으로써 세포 보호 작용을 발휘한다고 생각된다.

궤양치유약(Ulcer healing drugs)

산분비감소약(Acid-secretion reducers)

Histamine H2-수용체 길항약 Cimetidine과 ranitidine은 경구로 신속히 흡수된다. 두 약물은 벽세포에 있어서 histamine의 작용을 차단하여 산 분비를 감소시킨다. 소화성 궤양의 동통을 완화하며 궤양 치료 속도를 증강시킨다. 부작용 발생률은 낮다. Cimetidine에는 약간의 항안드로겐 작용이 있으며, 드물게 여성 유방(gynecomastia)을 일으킨다. Cimetidine은 또한 cytochrome-P-450s와 결합하여 약물(예, warfarin, phenytoin, theophylline)의 간 대사를 감소시킨다.

 

Proton펌프 억제제(Proton-pump inhibitors). Omeprazole은 중성 pH에서 무효하지만, 산성에서 2가지 형태의 반응성분자로 전위되어, 벽세포에서 H+ 수송을 이행하는 H+/K+ ATPase(proton pump)의 SH기와 반응한다. 효소는 비가역적으로 억제되기 때문에 산 분비는 새로운 효소 합성에 의해서 밖에 재개되지 않는다. 췌장의 섬세포 gastrin-분비종양(islet-cell gastrion-secreting tumor)에 의해 일어나는 드문 상태인 Zollinger-Ellison 증후군에 의한 심한 위산과다 분비환자, 심한 궤양이 다른 약에 통상적으로 저항성인 역류성 식도염 환자에게 omeprazole이 특히 유용하다.

 

H. pylori pH 7.0이 성장에 적합한 점액층 같은 곳에서 발견되는 운동성이 있는 나선형 그림 음성 간균이다. 이 세균이 상피세포 표면에 어느 정도까지 침입하게 되어 독소(Toxin)와 암모니아가 강력한 urase활성으로 생성되어 세포에 손상을 준다. H. pylori 감염과 관련된 위염은 수년 또는 일생동안 지속되며, gastrin유리의 지속적인 증가와 관련성이 있으며, 이로 인해서 기본적인 HCl분비가 증가한다. 이 같은 gastrin 유리 증가는 염증의 결과로 생성된 cytokines에 의해서 기인되며, 이것이 점막 방어 작용에 손상을 준다. 고가스트린혈증으로 벽세포의 량이 증가되어 gastrin에 대한 증강된 산분비반응을 일으킨다. H. pylori 되치가 산분비를 현저하게 억제시키며, 십이지장 및 위궤양을 치료할 수 있을 것으로 생각된다.

'표준 삼중 치료(standard triple therapy)'에는 bismumetronidazole 및 amoxycilline(2주 동안)가 포함된다. 이러한 치료법은 환자의 약 70-80%에서 H. pylori 박멸시킬 수 있으나 부작용이 자주 나타난다(오심, 설사). Omerprazole, clarithromycin 및 metronidazole은 일주일 내에 95-100% 환자에서 H. pylori를 박멸시킬 수 있으며 부작용도 적다. metronidazole에 대한 저항성의 문제가 점차 증가하고 있다.

 

점막 보호(보강)약 (Mucosal strengthener)

Bismuth(창연) chelate는 sucralfate와 동일하게 작용한다. 본 약물은 특히 궤양 구멍의 괴사 조직에서 점막 당단백에 강한 친화성을 나타내며, 궤양면은 polymer(중합체)-당단백 복합체의 보호층으로 피복된다. Sucralfate는 서당 황산 ester와 수산화 알루미늄으로부터 만들어지는 복합 물질이다. 분자는 pH 4 이하에서 중합되어 매우 점조한 gel로 되며, 궤양 구멍(ulcer craters) 밑에 강하게 점착된다. Bismuth는 치아와 변을 흑색으로 변화시킨다. Bismuth sucralfate는 공복시 위에 투여하지 않으면 안된다. 음식물 단백과 복합체를 만들기 때문이다.

 

제산약(Antacids)
제산약은 위내강 내의 pH를 상승시킨다. 이것은 위배출속도를 높이기 때문이다. 그래서 제산 효과는 짧다. Gastrin 방출은 증가하고, 이것은 산 방출을 자극하기 때문에 예측되는 것보다 다량의 제산약이 필요하게 된다(산반동, acid rebound). 높은 용량의 제산제 사용으로 궤양 치유를 촉진시키지만 그러한 치료법은 실제로는 거의 이용되지 않는다.

 

중탄산나트륨은 유일한 유용한 수용성 제산약이다. 신속하게 작용하지만 일과성 작용이며 흡수된 고용량 중탄산염은 전신성 alkalosis를 일으킨다.

 

수산화 마그네슘과 삼규산화마그네슘)은 물에 불용성이며, 상당히 속효성 작용을 나타낸다. 마그네슘은 완화 작용을 나타내며 설사를 일으킨다.

 

수산화 알루미늄은 작용이 비교적 늦다. A2+ 이온은 특정약(예, tetracycline)과 복합체를 형성하며, 변비를 일으키는 경향이 있다. 마그네슘과 알루미늄 화합물의 혼합물은 연동 운동에 대한 영향을 최소화하기 위하여 이용되고 있다.