심부전에 이용되는 약물(Drugs Used in Heart Failure)

심부전(Heart failure)은 심박출량이 적절하게 조직을 관류하는 데에 불충분한 경우에 생긴다. 이것은 여러 가지 증상, 예를 들면 피로, 부종, 숨이 차는 현상을 일으킨다. 울혈성 심부전(congestive heart failure)은 보통 좌, 우 양 심부전의 일반적인 원인은 고혈압과 관상동맥 심질환이다. 심부전으로 심박출량이 저하되면, 교감신경 활성이 증가되며, 심박수, 수축력을 자극하며 말초 저항을 증가시켜 혈압을 유지한다. 후부하의 증가의 결과로 더욱 심박출량을 억제한다. 신장 혈류의 감소가 레닌분비(renin secretion)를 일으키고, 혈장 angiotensin, aldosterone를 상승시킨다. 나트륨과 수분의 저류는 혈액량을 증가시키고 전부하를 증가시켜 부종 형성 가능성을 높인다.
전통적으로 심부전 치료는 보통 이뇨약(diuretics)로 시작하며, 나트륨과 물의 배설을 증가시켜 순환 혈액량을 감소시켜서 전부하 및 부종을 저하시킨다(굽어진 화살표), 경증의 심부전증 치료에 thiazides (예, bendrofluazide)만으로 충분하지만, 보다 중증의 경우에는 loop이뇨제가 사용된다. 이뇨제에 대한 반응이 적절치 않은 경우, 혈관 확장 약을 추가한다. 통상적으로 angiotensin 전환 효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제를 추가한다.
ACE 억제약(예, captopril)은 심장의 부하를 감소시키고, 최근 임상 시험에서 중상을 경감시켜 울혈성 심부전 환자의 생명을 연장시킨다고 보고되어있다. 심부전이 대단히 심하여 이뇨약과 ACE 저해약을 병용하여 적당한 반응을 나타낼 수 없는 경우, 변성약(inotropic drug)을 추가한다. 변력성약은 실제로 전부가 각 활동 전위와 더불어 일어나는 세포질 칼슘의 상승을 증가시킴으로써 심근 수축력을 증가시킨다(수직 화살표). 즉, β-아드레날린 수용체 작용약(예, dobutamine)과 phosphodiesterase 억제약(예, milrinone)은 다같이 CA-MP 치의 증가를 통해서 Ca2+의 유입을 증가시키는데, 반면에 digoxin은 막의 Na+/K+ ATPase 억제함으로써 간접적으로 세포내 칼슘을 증가시킨다. 변력성약은 모두 부정맥을 일으키는 경향이 있다. 과잉의 세포질 칼슘이 부정맥 유발성 막전류를 자극시킬 수 잊기 때문이다. Digoxin은 주요 변력성 약물이지만, 생명 위험을 주는 뇌 및 신장의 저관류가 있는(심원성 ) 급성 중증 심부전증에 종종 dobutamine dopamine와 함께 정맥 주입하는 경우가 있다.

혈관확장약(Vasodilators)

정맥 확장은 충만압(filling pressure. 전부하)을 감소시키고 세동맥 확장은 심장의 박출에 대한 저항(후부하)을 낮춘다. 헐 관 긴장의 감소는 부전심장의 작업량과 산소 요구량을 감소시킨다. ACE 억제약(예, captopril, enalapril)은 심부전에서 흔히 존재하는 혈관 수축 물질) 안지오텐신 II의 증가를 억제하고, 동맥과 정맥 저항을 동시에 낮추므로 심부전에 가장 적절한 혈관 확장약이라 생각된다. 심박출량이 증가하고 신장 혈관 저항이 저하하기 때문에 신장 혈류가 증가한다. 신장혈류 증가는 알도스테론 방출의 감소와 더불어 안지오텐신 알데스테론 방출의 자극 물질이다). Na+와 H2O의 배설을 증가시키고 혈액량을 축소하여 심장으로의 정맥류를 감소시킨다. 기타 다른 혈관 확장약은 ACE 억제약에 잘 듣지 않는 환자에게만 사용한다.

 

변력성약(Inotropic drugs)

Digoxin은 디기탈리스업 (Digitalis)에서 추출된 배당체이며, 약리작용을 갖는 스테로이드 환구조(aglycone, 비당체)와 결합성을 증강시키는 당분자(digitoxose)로 구성되어 있다.

 

기계적 효과와 치료적 이점. 디곡신은 부전 심장의 심수축력을 증가시키고 산소 소비를 감소시킨다. 이 작용이 심부전에 대한 디지탈리스의 치료적 이점이다. 이러한 이점은 동조율(sinus rhythm)에 있어서 만성 심부전 환자에서 자주 의심되는데, 최근 임상시험에서는 디곡신이 이미 이뇨약을 투여 받고있는 환자의 심부전 증상을 감소시키는 경우가 보고되어 있다. 디곡신은 특히 심방세동에 의한 심부전에 적용된다.

 

작용 기전. 디기탈리스는 심근 세포막을 가로지르는 Na+/K+ 교환을 수행하는 막 Na+/K+ ATPase를억제한다. 이것이 세포내 Na+를 증가시켜 심근 수축력을 증강시키는 세포내 Ca2+의 2차적인 증가를 일으켜 심근 수축력을 증가시킨다. 세포내 Ca2+의 증가가 일어나는 것은 막내외의 Na+구배의 감소가 확장기에 일어나는 Na+/Ca2+ 교환체(O)에 의한 Ca2+ 배출을 감소시키기 때문이다.
Digoxin과 K+ 이온은 근세포막 외측의 수용체" (Na+/K+ ATPase)와 경쟁한다. 그래서 디기탈리스의 효과가 예를 들면, 이뇨약으로 일어나는 저칼륨혈증을 증강시킬 위험성이 있다.

 

전기적 효과. 직접, 간접 작용이 복잡하게 혼합된 것이다.

직접 효과. 독성이 없는 농도에서 : (1) 증가된 세포내 Ca2+ 가 K+ conductance를 증가시킨다고 알려져 있기때문에 심장 활동 전위는 짧아지고 막저항성은 저하한다. (2) 활동 전위가 짧아지면 심방 및 심실 불응기를 단축시킨다. (3) 독성 농도는 탈분극을 일으키고(Na+ 펌프 억제에 의한), 정상적인 활동 전위 후에 진동성(oscillatory) 탈분극 후전위가 나타난다(세포내 Ca2+ 증가에 의해 일어난다). 만일 후전위(afterpotential)가 역치에 달한다면 활동 전위가 생성되고 이소성 박동(ectopic beat)을 일으킨다. 독성이 증가하면 이소성 박동 자체가 더욱 박동을 유발하여 자발성(self-sustaining) 부정맥을 일으키고(심실성 빈맥), 심실세동으로 진행한다.

 

간접 효과. Digoxin은 중추 미주 신경 작용을 증가시키고 심장의 무스카린성 전달을 촉진한다. 이것은 (1) 심박을 느리게 하고, (2) 방실 전도를 늦추며, (3) 방실 결절과 His 불응기를 연장한다. 이 후자의 효과가 심방세동에 유용하게 되지만, 독성 농도에서 심장블럭이 일어난다.

 

타기관에 대한 영향. Digoxin은 모든 흥분성 조직에 영향을 미치고, 그의 심장 선택성은 심근 기능이 Na+ 배출 속도에 크게 의존하는 결과로 일어난다. 가장 많은 심장의 작용은 장관에 대한 것으로 식욕부진, 오심, 구토, 설사를 일으킨다. 이들 작용은 일부는 장관 평활근에 대한 작용, 일부는 중추 미주 신경과 화학 수용체 자극대(CTZ)의 자극 결과에 의한다. 빈도는 적지만 착란과 더욱이 정신병까지도 보이는 경우가 있다.

 

독성. 디곡신 독성은 아주 흔하다. 심한 정도에 따라서 치료는 휴약, 칼륨 보강, 항부정맥약(phenytoin 또는 lignocaine)을 필요로 하고, 또 극히 심한 중독에 디곡신-특이 항체 단편(Fab)을 필요로 한다.

 

교감신경작용약(Sympathomimetic agents)

이것들은 심장 B)-수용체를 활성화하고, Gy(左)라고 칭하는 G-단백으로 매개되는 작용으로 adenylyl cyclase를 자극한다.그 결과 상승한 CAMP CAMP-의존 protein kinase를 활성화하고, L형 Ca2+ 채널의 인산화와 이 채널의 개방 확률의 증가를 유도한다. 이것이 Ca2+의 유입을 증가시키며 따라서 심근 수축력을 증가시킨다. 일반적으로 그것들은 부정맥 유발성이고,또 심박수와 산소 소비를 증가시키기 때문에 심부전에는 거의 이용되지 않는다. 이것은 심근경색에서 허혈과 경색 부위를 증가시킨다.

 

Dobutamine은 급성 중증의 심부전에 정맥내 주입으로 투여된다. 심장의 B-아드레날린 수용체를 자극하고 심박에 거의 영향 없이 수축성을 증가시킨다. 정맥 주입된 Dopamine도 심장 B1- 아드레날린 수용체를 자극한다. 저용량으로 심혈 관계의 도파민 수용체를 자극하고 신장 관류를 증가시킨다. Dobutamine과 저용량 도파민이 심원성(cardiogenic) 쇼크에 자주 병용되고 있다.

 

포스포디에스테라제(Phosphodiesterase) 억제약
Milrinone은 심근 세포에서 포스포디에스테라제(PDE)를 억제하고, 세포내 CAMP의 상승을 일으켜 결과적으로 Ca2+의 유입을 증가시킨다. 심근 수축성의 증가 작용 외에 milrinone은 혈관 확장약이다. 기타 요법에 반응하지 않는 중중 울혈성 심부전에 정맥내 주입으로 투여된다. Milrinone(또는 다른 PDE 억제약)은 생존율을 개선시킨다는 증거가 없어서 거의 사용하지 않는다.