항혈액응고약

그림의 중앙은 붕괴(혈전) 형성에 관련된 반응 단계의 최종단계를 나타낸다. 완만하게 이동하는 순환 정맥 쪽에서는 혈전은 혈소판과 적혈구를 잡아들인 섬유소(fibrin)으로 이루어진다. 항혈액응고약(anticoagulant drugs. 특헤파린과 와파린은 정맥 혈전증과 색전의 예방 및 치료에 널리 사용되고 있다(예, 정맥 혈전증, 수술 후 혈전증의 예방, 심방세동, 인공 심장 판막 환자), 항응고약의 주요한 유해작용은 출혈(haemorrhage)이다.

 

Heparin은 단시간 작용성이고, 주사로 투여해야만 한다. 그 항응고작용에는 트롬빈과 1:1 복합체를 형성하는 혈액중 프로테아제 억제제인 antithrombin III의 존재가 필요하다. 헤파린은 복합체 형성 속도를 1,000배 증가시켜 거의 즉시 트롬빈의 불활성화를 일으킨다. 더우기, heparin-antithrombin III 복합체는 lXa 및 기타 인자를 억제시킨다. 저분자량(LMW) heparin-antithrombin 복합체는 Xa인자만을 억제한다. 헤파린은 in vitro 및 in vivo에서 다같이 작용한다.

 

Warfarin은 경구로 활성이다. 비타민 K와 유사한 구조를 갖는 쿠마린 유도체이다. 와파린은 글루타민산잔기의 비타민 K-의존성 γ-칼복실화를 차단하여 변화된 VII, IX, X 인자와 프로트롬빈을 생산한다(shaded) γ-칼복실화가 단백이 유효한 촉매성 복합체를 구성하는데 필수적인 Ca2+ 결합성을 부여하기 때문에 이러한 변화된 산물은 응고를 촉진시키는데 불활성이다. 경구 항응고약은 in vivo에서만 활성이 있으며 항혈액 응고 효과가 발생하는데 적어도 36-48시간이 걸린다. 따라서 신속 효과가 필요하다면 더욱 더 헤파린을 투여해야 한다.

 

보다 빠르게 흐르는 혈관에서 혈전은 주로 혈소판과 소량의 섬유소로 이루어지기 때문에 동맥 혈전증(arterial thrombosis)을 예방하는데 항응고약은 덜 유용하다. 항혈소판약은 혈소판 응집과 동맥 혈전증을 억제한다. Aspirin은 항혈소판 작용의 확실한 증거가 있는 유일한 약물이다. 허혈성 심장 질환과 특히 뇌졸중 예방에 이점이 있다고 보고되어 있다. 아스피린은 혈소판의 주요 eicosanoid이며 강력한 응집 유발 물질인 혈소판 트롬복산-A2(TBX-A2)의 합성을 억제함으로써 작용한다고 생각된다.

섬유소용해약(Fibrinolytic drugs. 左下)은 정맥으로 주사된다. 프라스미노겐을 활성화함으로써 프라스민(plasmin)을 형성하여 혈전을 신속히 용해시키는 약물이다. 프라스민은 섬유소(fibrin)를 분해하고 혈전도 용해하는 단백 분해 효소이다. 혈전 용해약, 특히 스트렙토키나제는 심근경색의 치료에 경구용 aspirin과 널리 이용되며 모두 사망률을 저하시킨다고 알려져 있다. 약물을 심근경색의 3시간 이내에 투여하면 유용 효과는 최대이고, 24시간까지 그 효과는 천천히 저하된다. 경색 후에 혈전 용해약의 신속한 투여가 약물 선택보다 중요하다.

 

혈전(Thrombus)은 혈관 내측의 바람직하지 않은 붕괴이다. 혈전증은 특히 혈류가 느린 장소에 일어나기 쉽다. 이것은 활성화 응고 인자가 씻겨 흐르지 않고 축적되기 때문이다. 흔한 문제로는 다리 정맥의 수술 후 혈전증이다. 때로는 혈전의 작은 부분이 균열되어 (색전 emboli) 멀리 떨어진 부위로 운반되어 심한 장해, 예를 들면 폐(肺) 색전증을 일으킨다. 심방세동에서 심방 수축의 상실은 혈액의 정체를 일으키기 쉬고 혈전생성을 조장한다. 이것들이 박리(분리)되어 뇌색전(뇌졸중)을일으킬 수 있다.

 

항응고약(Anticoagulants)

Heparin은 천연에 존재하고 산성이 강하며, 분자량이 다양한(5,000~15,000) glycosaminoglycan이다. 헤파린을 피하 주사나 지속적으로 정맥내에 주입하면 일반 수술을 받은 환자 뇌졸중과 심근경색에서 회복한 환자의 심부 정맥혈전 발생률이 감소된다.
헤파린의 주요한 부작용은 출혈이다. 헤파린은 단시간 작용성(4~6시간)이므로, 보통은 투약 중지로 조절할 수 있다. 필요하다면 헤파린은 protamine 정맥주사로 중화할 수 있다. 프로타민은 염기성 펩타이드이며 산성 헤파린과 결합한다. 헤파린은 때로 알레르기성 반응과 혈소판 감소증을 일으킨다.
LMW heparins는 표준 헤파린보다 반감기가 길다. 피하주사 1회 용량은 정맥 주사한 heparin과 같은 효과가 있다. 이들 약물은 헤파린 대용으로 점차 사용이 증가하고 있다.

비타민 K 길항약(Vitamine K Antagonists)

Warfarin은 경구 투여로도 잘 흡수되지만, 최대 응고 작용이 발현하는데는 약물에 의해 유발되는 불활성 응고 인자가 처음부터 존재하는 인자와 서서히 치환할 때까지의 시간 1~3일간 늦어진다. 와파린의 반감기는 길고(약 40시간), 치료 중지후 프로트롬빈 시간이 정상으로 되돌아오는데는 5시간이나 걸린다. 와파린은 간에서 불활성인 7-hydroxywarfarin으로 대사된다. 간의 미크로솜 효소를 유도하는 약물(예, barbiturates, carbamazepine)은 와파린의 항혈액응고 작용에 길항하고 그것들을 중지하면 출혈이 일어난다. 간 효소를 저해하는 약물은 와파린의 이화 작용을 감소시켜, 그 작용을 증강시킨다(예, cimetidine, ethanol, metronidazole). 와파린은 응고 인자 농축물(또는 응고 인자를 함유하는 신선한 동결 혈장)의 투여로 역전되며, 신속한 역전을 시키는데 선택되는 치료법이다. 심한 과잉 투여의 경우에 비타민 K(phytomenadione)를 정맥으로
주사하지만 작용하는데 6~12시간이 걸린다.

 

항혈소판약(Antiplatelet drugs)

Aspirin은 불안정 협심증 환자의 심근경색 위험을 감소시키며, 급성 심근경색 환자의 생존율을 증가시킨다. 또한 Aspirin은 일시적인 허혈성 발작 환자의 뇌졸중 발생 위험을 감소시킨다. 혈전색전 질환에 대한 아스피린의 유용 효과는 혈소판thromboxane-A2(TBX-A2) 합성의 억제에 의한다고 생각된다. 트롬복산-A는 혈소판 응집의 강력한 유발 물질이다. 세포 표면의 수용체에 작용하여 phospholipase C를 활성화시켜 inositol trisphosphate. IP3의 생성을 일으키며, 결과적으로 응집반응을 자극하는 세포내 칼슘의 상승을 일으킨다. 혈관벽 내피 세포는 TBX-A2의 생리적 길항물질인 PGl2(prostacycline)를 생산한다. PGI2는 혈소판의 다른 수용체를 자극하여, adenylyl cyclase를 활성화시킨다. 그 결과 CAMP의 증가는 세포내 칼슘의 감소와 혈소판 응집 억제에 관여한다. 아스피린은 cyclo-oxygenase를 비가역적으로 억제하여 TBX-A2 생산을 방해한다, 혈소판은 새로운 효소를 합성할 수 없지만 혈관 내피 세포는 합성할 수 있으며, 격일로 투여하는 아스피린 (320mg/day)으로 투여 기간 대부분 동안 cyclo-oxygenase의 선택적인 억제를 일으킨다. 따라서 PGI2의 항응집효과(antiaggregation)와 TBX-A2의 전용집작용(pro-aggregation) 사이의 균형을 유리한 방향으로 이동시킨다. Dipyridamole은 와파린과의 병용으로 심장 인공판막의 혈전 생성을 예방한다. 디피리다몰의 작용 기전은 불명이고 그 효능은 의심스럽다.

 

섬유소용해약 Fibrinolytic drugs(혈전용해약 Thrombolytics)

섬유소 용해약(주로 streptokinase이지만 영국에서는 조직 plasminogen activator(tPA)의 사용이 증가되고 있다)은 관상동맥을 차단하는 혈전을 용해시키기 위해 심근경색에 널리 이용되고 있다. 정맥내 주입으로 투여하며, 3시간 이내에 투여하면 아마도 동맥의 약 50%를 재관류한다고 생각된다. 심근경색에 있어서 아스피린의 유용효과는 혈전 용해약의 효과에 상가적이다. 섬유소 용해약의 주요한 부작용은 오심, 구토, 출혈과 또 alteplase 이외의 알레르기 반응이 있다. 출혈은 보통 주사 부위에 한정되지만, 때로는 뇌졸중이 일어난다. 스트렙토키나제는 효소가 아니라 순환프라스미노겐과 결합하여 활성화
제 복합체(activator complex)를 형성한 후 프라스미노젠을 프라스민으로 변환시킨다. 혈중에는 많은 양의 과잉 프라스민억제제가 존재하고 있어서 순환프라스민을 중화할 수 있으므로 보통 출혈은 문제가 되지 않는다. 혈전내 프라스민 억제제의 농도는 낮으며, 따라서 스트렙토키나제는 응혈(clots)에 어느 정도의 선택성이 있다.

 

Alteplase는 재조합 DNA 기술로 만들어진 인체 프라스미노겐 활성화제(tPA)이다. alteplase는 알레르기 반응을 일으키지 않고, 환자가 최근 연쇄상구균 감염이나 최근에 스트렙토키나제를 사용하여 스트렙토키나제 사용이 금기되어 있는 경우(즉, anaphylaxis의 위험성이 있는 환자)에 사용할 수 있다. 스트렙토키나제와는 대조적으로, alteplase와 heparin의 동시 투여로 부가적인 유용 효과는 나타나지만, 뇌졸중의 위험성이 증가한다. Alteplase는 미국에서 널리 사용되고 있으며, 초기에 투여하면 특히 효과적이다.

 

Anistreplase는 촉매 중심에서 anisoyl group에 의해서 불활성화한 human plasminogen과 streptokinase와의 복합체이다. 혈중에서 anisoyl group은 서서히 없어지고, 활성 plasminogen-streptokinase를 만든다. 이것이 작용 지속 시간을 4~6시간으로 연장하고, 일회 정맥주사 투여를 가능하게 하고 있다. Streptokinase를 함유하고 있으므로 알레르기 반응이 일어날 수 있다.