중추 전달 물질(Central Transmitter Substances)

중추신경계에 작용하는 약물은 다른 어느 형태의 약물보다도 많이 이용되고 있다. 치료적 용법 외에 caffeine, alcohol, nicotine과 같은 약물은 사회적으로 안녕감을 제공하기 위해 사용된다. 중추약은 지속적으로 사용으로 의존성을 일으키는일이 많고, 대부분 엄격한 법규제를 받고 있다. 중추약 이치료 효과를 나타내는 기전은 잘 알려져 있지 않는데 이는 여러 가지 신경병, 정신병에 대한 이해가 부족함을 반영하고 있다. 실제로 뇌에 작용하는 약물은 모두 시냅스 전달을 변화시켜 효과를 발휘하기 때문에 중추 전달 물질에 대한 지식은 중요하다. 빠른 점점대웅(point to point) 신경 회로에서 사용되는 전달 물질은 니코틴 수용체를 가진 소수의 콜린 작용성 시냅스의 경우를 제외하고는 모두 아미노산이다.

글루타민산(glutamate)은 주요한 중추 흥분성 전달 물질이고, 막의 Na+ conductance의 증가를 일으켜 뉴론을 탈분극시킨다. γ-Aminobutyrice acid(GABA)는 주요한 억제성 전달 물질이고 전중추 시냅스의 1/3에서 방출된다. GABA 막의 CI- conductance를 증가시켜 뉴론을 과분극시키고, C- 평형 전위 가까이에서 안정(resting) 막전위를 안정화한다. Glycine도 억제성 전달 물질로 주로 척수에 있다.

빠른 점점 시그널 전달 외에 뇌에는 더욱 더 확산된 제어계가 있고 전달 물질로서 monoamines를 이용한다. 이들 분지축색 세포체는 뇌의 많은 영역에 뻗어있다. 전달 물질은 모노아민 작용성 뉴론의 결절상 구조(varicose)의 종말망(terminal network, 終)을 따라서 많은 점으로부터 널리 방출되어 다수의 표적 세포에 작용한다. 중추모노아민 작용 경로의 기능은 명확하지 않지만 파킨슨 증후군, 우울(증), 편두통, 정신분열증과 같은 질환과 관련이 있다고 생각된다.
많은 펩타이드가 중추 뉴론과 신경 말단에서 발견되고 있다. 전달 물질로서의 역할에 대한 증거는 일반적으로 매우 불완전하다. 아마 널리 작용하는 제어성 전달 물질의 별도군을 형성한다고 생각되지만, 지금까지 생리적 역할의 대부분은 미지이다. 보다. 최근에 산화 질소(nitric oxide, NO)가 뇌내에서 전달 물질로 작용할 수 있음이 시사되었다.

 

아미노산(Amino Acids)
GABA는 중추신경계의 모든 영역에서 주로 국소 억제성의 개재 뉴론에 존재한다. GABA는 신속하게 중추 뉴론을 억제하며, 그 반응은 경련약 비쿠쿨린(bicuculline)으로 차단되는 시냅스 후 GABAA 수용체에 의해 전달되고 있다. 일부 GABA 수용체(GABAB)는 비쿠쿨린으로 차단되지 않지만 baclofen(p-chlorophenyl-GABA)에 의해 선택적으로 활성화된다. 많은GABAB 수용체는 시냅스 전(presynaptic)신경 말단에 국소적으로 존재케이하고, 그 활성화는 전달 물질 방출(예, 글루타민산과 GABA 자체의)의 감소 결과를 나타낸다. Baclofen은 척수의 글루타민산 방출을 감소시키고, 다발성 경화증과 같은 질환에서 나타나는 근경련을 제어하는데 유용한 항경련 효과를 나타낸다. 시냅스 전 신경 말단으로부터 방출 후의 아미노산 전달물질은 재섭취계(reuptake system)에 의해서 불활성화된다. GABA 작용성 시냅스 전달을 변화시켜 작용한다고 생각되는 약물에는 benzodiazepines, barbiturates, 항경련약인 vigabatrin과 valproate가 있다.

 

Glycine은 척수개재 뉴론의 억제성 전달 물질이다. Strychnine으로 결항되고, 글리신 방출은 파상풍 독소로 방지되며, 두 물질은 다같이 경련을 일으킨다.

Glutamate(과 aspartate)는 실제로 여러 형태의 흥분성 아미노산 수용체를 활성화하여 모든 중추 뉴론을 흥분시킨다. 이러한 수용체는(ligand-gated) 카이닌산(kainate), AMPA(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproploc_acid). NMDA(N-methyl-D-aspartate) 등의 글루타민산 동족체(유사체)에 의하여 선택적으로 활성화되느냐 안되느냐에 따라 같은 이름의 각 수용체로 분류된다. metabotropic (G-protein) 수용체가 또한 존재한다.

그러나 NMDA 수용체 길항약(예, 2-aminophosphonovalerate)은 많은 간질 실험 동물 모델에서 항경련 작용을 나타낸다고 알려져 있으며, 적어도 일부 신경 장해가 있는 부분이 글루타민산의 과도한 방출로 일어난다고 생각되는 뇌졸중(腦卒中)에 유용함이 증명되어 있다. Lamotrigin은 항전간약으로 적어도 부분적으로 시냅스 전 glutamate방출을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다.

 

모노아민(Monoamines)
Acetylcholine은 뇌에서 주로 흥분성이다. 신경근 접합부에서, 또 척수 렌쇼우(Renshaw) 세포와 부행 축색의 시냅스 및 운동 뉴론 신경 말단으로부터 방출되는 전달 물질이다. 이것은 중추 니코틴 작용 시냅스의 전형적인 예를 모여준다. 중추 뉴론에 있어서 아세틸콜린의 흥분 작용은 보통은 muscarine 수용체를 경유하여 전달되고, 전압-감성 Kt conductance(M-전류)의 억제를 일으킨다. 이러한 저해 작용은 세포의 흥분성을 증가시키고 긴장성 흥분성 영향에 대한 반응을 촉진시킨다.콜린 작용성 뉴론은 특히 뇌간신경절에 많고 그 외 피질의 각성 반응이나 기억에 관여하고 있다고 생각된다. 아트로핀양약은 기억을 손상시킬 수 있으며, hyoscine의 건망(amnesic) 작용은 마취 전 투약에 이용된다. 또 그들 중추 작용으로 동요병, 파킨슨 증후군에 이용된다(26장). 기억과 콜린 작용 뉴론의 상실은 현재 유효한 치료법이 없는 노인 치매(dementia)의 일반형인 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 현저한 특징이다.

 

Catecholamines는 일반적으로 중추 뉴론에 국소적으로 적용시 억제 효과를 나타낸다.

 

Dopamine 경로는 중뇌흑질로부터 뇌신경절로 그리고 중뇌로부터 대뇌 변연계 피질과 다른 변연계 구조로 투사된다.제 3(결절 누두, tuberoinfundibular)의 경로는 prolactin 방출 조절에 관여한다. 흑질선조체 경로는 수의 운동의 제어 조정에 관계되고, 그 변성이 파킨슨 증후군을 일으킨다. 중뇌변연계 경로는 정신분열증에서 "과잉 활성 (overactive)"인데 이유는 분명하지 않다. 도파민 작용약은 파킨슨 증후군의 치료에 이용되고 있고, 길항약(신경이완약)은 정신분열증에 이용된다. 화학 수용체 자극대(CTZ)에는 dopamine 수용체가 있으며, dopamine 길항약은 항구토작용이 있다.

 

Noradrenaline-함유세포체는 뇌간의 여러 군(群)이 뇌간에서 보인다. 이들의 최대 핵은 뇌교의 청반(locus coeruleus)으로, 모든 전뇌후면 특히 대뇌 피질과 해마로 투사된다. 시상하부에도 노르아드레날린 작용 섬유가 고밀도로 있다. 전뇌 변연 구조 [특히 측좌핵(nucleus accumbens)]의 노르아드레날린과 도파민은 상행성 보상(reward)"계에 관여하고, 약물 의존성과 관계가 있다. 노르아드레날린성 기능의 장해는 우울증과 관련성이 있다.

 

Serotonin(5-hydroxytryptamine, 5HT)은 뇌간의 봉선핵(raphe nucleus)의 세포체에 존재하며, 많은 전뇌 영역, 척수의 전, 후각에 투사한다. 후자의 하행성 융기는 동통 입력을 조절한다. 5-HT는 노르아드레날린과 같이 우울증에 관여한다.

5-HT3 수용체는 CTZ에 존재하며, 길항약은 항구토작용이 있다. 5-HTD 수용체는 뇌혈관에 존재하며, 그 작동약인 sumatriptan은 편두통 발작 중에 비정상적으로 확장되어 있는 혈관을 수축함으로써 편두통을 완화시킨다.

 

신경 펩타이드는 기능에 관해서는 아직까지 거의 알려져 있지 않지만, 가능성 있는 중추 전달물질 중 가장 많은 그름을 형성한다. Substance P와 enkaphalins는 동통 경로(29장)에 관여한다고 생각되어진다.

 

NO. 일산화 질소 합성 효소(nitricoxide synthase, NOS)는 대뇌 피질, 해마, 선조체와 같은 뇌의 여러 부위 뉴론의 1~2%에서 존재한다. NOS는 다른 신경 전달 물질인 GABA. glutamate, somatostatin, neuropeptide Y와 함께 존재하는 것으로 알려져 있으며, NO는 다른 전달 물질의 방출에 영향을 미친다. 뇌에서 NO의 생리적 역할은 알려진 바가 없으나, 시냅스 형성(syneptic plasticity), 즉 장기간 상승 작용에 관여 한다는 증거가 있다.