지질강하약(Lipid-Lowering Drugs)

Triglycerides(TG)와 cholesterylesters(CE)와 같은 지질(lipids)은 물에 불용성이며, 인지질과 유리 콜레스테롤의 친수성 각(shell)을 갖는 입자(지질단백) 중심(core)의 혈장으로 수송된다. 이런 표면은 하나 또는 그 이상의 apolipoproteins에 의해서 안정화 되며, 이 apolipoproteins는 또한 세포표면 수용체의 리간드로 작용한다. 혈장 단백의 약 1/3는 간에서 합성된다 (shaded). Triglycerides(TG)는 very low density lipoprotein(VLDL)으로서 혈액으로 분비된다. 지질 및 지방조직의 모세혈관을 지질단백 리파제(lipo Hingga! protein lipase) 효소를 가지고 있으며, 이 효소는 TG를 지방산으로 가수분해한다. 이후 이들은 근세포(에너지용)와 지질 세포(저장용)로 들어간다. CE에 풍부한 core를 함유한 잔여 입자(residual particles)는 low density lipoprotein(LDL) 분자라고 칭한다. 간과 다른 세포는 LDL수용 proteing체를 가지고 있으며, 이 수용체가 세포내 유출(endocytosis)에 의해서 혈장에서 LDL를 제거한다, 간수용체(hepatic receptor)에 의한 LDL제거가 혈장 LDL농도를 조절하는데 주요한 기전이다.
섭취한 식이성 지방의 지방산과 콜레스테롤은 장점막 세포에서 재에스텔화(re-esterification)되며, 흉관(thoracic duct)을 통해 혈장으로 들어가는 chylomicrons의 core를 형성한다. 지방산은 지질 단백리파제에 의해 chylomicron에서 가수분해되며 잔류 TG가 고갈된 remnants(잔여분)는 간에 의해 제거된다.
LDL콜레스테롤 농도와 중 및 대동맥의 동맥경화증(atherosclerosis)의 진전에 강력한 양성 상관관계가 있다. LDL를 저하시키고, HDL를 상승시키는 요법이 관상동맥 경화 중의 진행을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 지질 강하 약물은 다양한 위험 인자 때문에 관상동맥 질환 환자나 관상동맥 질환 발생 위험이 높은 환자에 투여하며, 그리고 가족 그리성 고콜레스테롤혈증 환자에도 투여한다. 음이온 교환수지 (anion exchange resins)는 담즙산에 결합하여, 이들 약물은 흡수되지 않기 때문에 콜레스테롤 배설이 증가한다.
Statins, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG CoA) reductase 억제약은 간장 콜레스테롤 합성을 감소시킨다. 수지(resins)와 statins에 의한 간세포 콜레스테롤 저하가 간장 LDL수용체의 보상적 증가(上圖)와 결국 혈장 콜레스테롤 감소를 일으킨다. Nicotinic acid는 간에 의한 VLDL유리를 감소시키는 반면, TG농도를 주로 저하시키는 fibrates는 지질 단백 리파제를 자극함으로써 작용하는 것 같다.

 

지질단백(lipoproteins)은 평형 초원심 분리로 밀도에 따라서 분류한다. 거대 입자(chylomicrons, remnants(나머지)및 VLDL)는 밀도가 가장 낮으며, 보다 큰 크기(30-500nm의 직경)는 이들이 혈관 벽의 통과를 방해하므로 항원성이 없다. LDL입자(직경 18-25nm)는 손상된 동맥을 쉽게 통과할 수 있으며, 동맥경화증으로 진행을 주로 일으킨다. HDL입자는 가장 적으며 (직경 5-12nm), 역학적인 연구에 의하면 고농도의 HDL은 죽종(atheroma)의 낮은 발생 빈도와 관계가 있는 것으로 나타났다. HDL은 세포와 또한 이들은 TG를 상실하게 되어 지질 단백으로부터(에스텔화 되지 않은) 과량의 콜레스테롤을 받아들이며, 따라서 콜레스테롤을 포함한 과량의 표면성분을 갖게된다. 콜레스테롤은 재에스텔화에 의해서 극성이 낮게되어 소수성 core로 이동되어, 표면이 보다 많은 콜레스테롤을 수용하게 된다. CE는 이후간으로 되돌아간다. 동맥내에서 HDL에 의한 콜레스테롤 제거는 항종형성 작용(antiatherogenic action)의 기본이 된다고 생각된다.

 

고지질혈증(Hyperlipidemias). 원발성 지질 단백 질환에는 콜레스테롤, TG 또는 양자가 관여한다. 2차성(속발성) 고지혈증은 다른 질환, 예를 들면, 당뇨병이나 갑상선 기능저하증 같은 질환의 결과이다. 고콜레스테롤혈증은 가장 많은 질환이다. 환자의 약 5%는 가족성이며, 그러나 대부분의 경우에서 원인은 불명이다. 고지혈증의 주요한 치료법으로는 중증 및 유전형을 제외하고 식이성 변화(dietary modification)가 있다(즉, 이상적인 체중을 얻도록 저지방과 식이 제한을 한다).

 

동맥경화증(Athetosclerosis). 동맥 내에서 죽종형성반(atheromatous plaques)이 어떻게 발달되는 가는 완전히 알려져 있지 않으나, 난류(亂流, turbulent flow)가 국소적인 손상을 일으켜 Intima(맥관내막)를 만든다. 관강((lumen)으로 내밀어진 프라크(plaques)는 콜레스테롤이 풍부하며, 섬유성 관(fibrous cap)으로 덮인 지질 core를 갖는다. 이 같은 섬유성 관이 파열되는 경우, 맥관내막하(subintima)가 혈전증의 병소로서 작용하며, 동맥 폐쇄로 불안정 협심증(unstable angina), 심근경색증 또는 뇌졸중(stroke stroke))을 일으킨다. 역학적 연구에 의하면, 현장 콜레스테롤(LDL)과 관상동맥 경화증간에 강력한 양성 상관관계가 있는 것으로 알려져 있으며, 이들의 발생빈도와 심한 정도는 흡연, 고혈압, 당뇨병, 미숙아 심장 질환의 가족성 또는 개인적 병력, 좌심실 비대증 등을 포함한 여러 위험 인자에 의해서 크게 증가한다.

 

지질강하약(Lipid-Lowering Drugs)

HMG CoA reductase 억제제(statins)는 가장 최신의 지질강하약이며, 총 콜레스테롤과 LDL콜레스테롤을 저하시키는데 아주 유효하며, 그리고 관상 혈관 사고와 총 사망률을 감소시키는 것으로 보인다. 이들 약물은 부작용이 적고 현재 통상적으로 제1차 선택약으로 되어있다. HMG CoA 환원 효소 억제약은 간에서 콜레스테롤 합성을 차단시킨다(대부분의 약물이 간에서 흡수된다). 이것이 더욱 효소 발현을 촉진시키며, 콜레스테롤 합성을 정상적으로 회복시키는 경향이 있다. 그러나 이러한 보상 효과는 불완전하며 간세포에서 콜레스테롤 감소로 LDL수용체의 발현이 증가하고, 혈장으로부터 콜레스테롤의 청소율을 증가시킨다. Statins가 주로 LDL수용체 수를 증가시켜, 혈장 콜레스테롤을 저하시킨다는 강한 증거에 의하면 동형집합성(homozygous) 가족성 고콜레스테롤혈증환자(LDL수용체가 없다)에서 약물이 작용하지 못하게 된다.

 

유해 작용은 드물다. 주된 유해 작용은 근질환(myopathy)이다. 근질환의 발생 빈도가 nicotinic acid fibrates 병용 도법을 받는 환자에서 증가한다. Statins는 콜레스테롤이 정상 태아 발달에 필수적이기 때문에 임신 중에 투여해서는 안된다.

 

음이온 교환수지 (Anion Exchange Resins). Cholestyramine과 colestipol은 액체와 함께 복용하는 분말약이며, 담즙산 배설을 증가시키며, 보다 많은 콜레스테롤이 담즙산으로 전환을 증가시킨다. 간장 세포의 콜레스테롤 농도가 저하되면 HMG CoA 환원 효소 활성과 LDL수용체 수의 보상적 증가가 일어난다. 음이온 교환 수지는 동형 집합성 가족형 고콜레스테롤혈증환자에서 작용하지 못하기 때문에 간장 LDL 수용체의 발현 증가가 수지의 혈장 콜레스테롤을 저하시키는 주요 기전이다.

 

유해 작용으로는 장에 한정되어 있고, 수지가 흡수되지 않기 때문에 고장증(腸症, bloating), 복부 불쾌감, 설사 및 변비 등이 있다.

 

Nicotinic acid는 VLDL 유리를 감소시키며, 따라서 혈장 TG를 저하시킨다(30-50%까지). 이 약물은 또한 콜레스테롤을 저하시키고 (10~20%까지), HDL을 증가시킨다. 니코틴산은 관상동맥질환 환자의 전체적인 사망률을 감소시키는 최초의 약물이었으나, prostaglandin에 의한 홍조, 어지러움과 심계 항진 등을 비롯한 여러 가지 부작용에 의해서 사용이 제한되어있다. 니코틴산은 현재 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 음이온 교환 수지와 병용하여 주로 사용한다.

 

Fibrates(예, gemfibrozil, benzafibrate)는 LDL의 적절한 감소(약10%)와 HDL의 증가(약 10%)를 나타낸다. 대조적으로, 이들 약물은 지질 단백 리파제 활성을 현저하게 자극함으로써 혈장TG의 현저한 감소(약30%)를 일으킨다. Fibrates는 췌장염(pancreatitis)의 위험성이 있는 혈장 TG가 매우 높은 환자 치료에 제 1 선택약이다.

 

유해 작용. 모든 fibrates는 근염(myositis)양 증후군을 일으킬 수 있다. 근염의 발생 빈도는 HMG CoA 환원 효소 억제약과 동시에 사용시 증가한다. 따라서 이와 같은 병용은 피해야 한다.

 

약물 병용(Drugs Combinations)
심한 고지혈증은 지질강하약. 예를 들면, 음이온 교환 수지와 HMG CoA 환원 효소 억제약과의 병용을 필요로 한다.