항불안약과 최면약(Anxiolytics and Hypnotics)

수면 장해(최면약, hypnotics)와 불안 상태(항불안약, anxiolytics)의 약물 치료는 benzodiazepine(BDZ)이 주류이다. 일반적으로, 이들 약물은 밤에 고용량 투여시 수면을 유도하고 주간에 저용량 분할 투여시 진정을 일으키며 불안을 경감시킨다. 벤조디아제핀은 항불안, 최면, 근이완, 항경련작용을 나타내고, 이들 작용은 중추 신경계에서 GABA에 의한(GABA-mediated) 억제 효과를 증강시킴으로써 일어나는 것으로 생각되고 있다. 신경 말단(shaded, 노로부터 방출된 GABA는 GABAA 수용체에 결합하고 그 활성화는 뉴론의 CI- conductance를 증가시킨다, GAB AA/CI- 채널 복합체는 또한 BDZ조정 수용체 부위를 가지고 있다. BDZ 수용체 작용약에 의한 BDZ 부위의 점유는 GABA수용체의 구조적 변화를 일으킨다. 이것이 GABA결합 친화성을 증가시키며, 신경 세포막의 Cl- conductance에 대한 GABA의 작용을 증강시킨다.

바비츄레이트는 다른 결합 부위에 작용하여 유사하게 GABA 작용을 증대시킨다(그림에 나타나 있지 않음).
벤조디아제핀의 보편성은 확실히 낮은 독성에서 생겨난 것이지만, 현재 만성적인 벤조디아제핀 치료는 인지 장해, 내성, 의존성을 일으킨다는 것이 인식되어 있다. 이런 이유 때문에 불안에 대한 벤조디아제핀의 사용은 감소하고, 심한 불안 및 불면증의 치료에(2~4주) 동안만 사용해야한다.

중추 세로토닌 수용체에 작용하는 일부 신약은 벤조디아제핀의 유해 작용이 없고 유용한 항불안약이라고 인식되고 있다.많은 항우울약(예, amitriptyline)도 항불안약이며, 약물 의존성을 일으키지 않는다. Buspirone은 진정 작용이 없는 항불안약이며, 5-HT시냅스에 작용한다.
다른 벤조디아제핀은 최면약(hypnotic)과 항불안약(anxiolytic )으로 시판되고 있다. 약물의 선택을 결정하는 것은 주로 작용 지속 시간이다. 많은 벤조디아제핀은 간에서 활성대사물(active metabolites)로 대사되고, 이것이 모체약(parent drug)보다도 긴 배설 반감기를 나타낸다. 예를 들면, diazepam(반감기=20~80시간)은 배설 반감기가 200시간에 이르는 활성 N-desmethyl 대사물이 된다.

최면약으로 사용되는 벤조디아제핀은 단시간형과 장시간형으로 나뉜다 신속히 배설된 약물(예, temazepam)은 보통 주간의 진정 작용을 피하기 위해 선호한다. 장시간 작용약(예, nitrazepam)은 이른 아침에 깨는데 문제가 되고 하루 중 항불안효과가 필요한 경우에 선호한다. Zopielone은 BDZ수용체에 작용하지만, cyclopyrrdone이다. 이것은 보다 최근 신약이며, 작용 시간이 짧다. GABAA형의 GABA수용체는 최면약/항불안약의 작용에 관여한다. GABAA 수용체는ligandgated ion channels(다른 예로는 니코틴, 글리신, 5HT D3의 수용체가 있다)의 초족(super family)에 속한다.
GABAA 수용체는 몇 개의 소단위(α, β, γ, δ)로 이루어지고, 이들 소단위의 각 변종이 클론화되어 있다 (6개의 α-, 4개의 β-, 4개의 γ-, 2개의 δ). 뇌의 천연 GABAA 수용체의 소단위 구성은 알려져 있지 않다. 만일 GABAA 수용체가 5 량체(pentameric)이라면(니코틴 수용체와 같이), 이들 소단위를 코드하는 mRNA가 뇌에 함께 존재하는 경우가 많기 때문에그 주요한 형은 2α1, 2β2, γ2 라고 생각된다. 여러 종의 GABAA 소단위 조합을 가진 두꺼비 난세포(oocytes)에서의 전기 생리적 실험(mRNA를 난세포에 주입하여 생성된다.)에서 α-, β- 소단위로부터 구성된 수용체는 GABA에 반응(즉, CI-conductance가 증가한다)하지만, 벤조디아제핀에 반응하는 수용체에는 γ2-소단위가 필요하다는 것을 분명히 하고 있다. 최근 광친화성(photoaffinity) 실험은 BDZ 및 GABA 결합 부위가 α- 소단위상에 부분적으로 함께 존재한다고 시사하고 있다.
최근 벤조디아제핀 수용체의 길항약 또는 부분작용약인 화합물이 발견되어 있다. 다른 화합물은 실제적으로 불안을 증가시키며, 역(逆)작용약(inverse agonists) 약이 될지 여부는 금후의 연구로 남겨져 있다. Flumazenil은 경합성 벤조디아제핀 길항약으로, 짧은 작용지속 시간을 나타내고, 정맥으로 주사된다. 마취, 집중 치료, 진단 과정과 영량사용에서 벤조디아제핀의 진정 작용을 역전시키기 위해 사용할 수 있다.

 

바비츄레이트 수용체. 바비츄레이트는 일정한 GABA 자극으로 흥분되는 개개의 CI- 채널 가구 지속 시간을 연장하여, GABA에 의한 억제 작용을 증강시킨다(벤조디아제핀은 Cl- 채널 개방의 횟수를 증가시킨다. 바비츄레이트는 고용량으로 CI- conductance를 직접적으로 증가시키고 흥분성 전달물질에 대한 뉴론의 시냅스 후막의 감수성을 저하시키므로, 벤조디아제핀보다도 훨씬 강한 억제약이다.
바비츄레이트는 널리 이용되고 있으나, 현재 정신적, 신체적 의존성을 유발하기 쉽고, 미크로솜 효소를 유도하며, 비교적 약간의 과량으로도 치사량이 되므로, 최면약, 항불안약으로서는 쓰이지 않고 있다. 이와 대조적으로, 벤조디아제핀의 과량이 심한 장기간 작용 없이 복용되고 있다. 바비츄레이트(예, thiopentone)는 마취에서 아직도 중요하고 또 항경련약으로서 역시 사용되고 있다(예, phenobarbitone).

 

벤조디아제핀(BDZs)

 

경구적으로 활성이고 대부분은 간의 산화로 대사되지만, 간효소제를 유도하지 않는다. 중추 억제약이지만 그 밖의 최면약항불안약과는 달리 경구 투여시 최대 작용으로 보통 사망, 또는 심한 호흡 억제조차도 일으키지 않는다. 그러나 기관지 폐질환의 환자나 정맥주사로 호흡 억제가 일어날 수 있다.

 

유해 작용은 졸음, 각성 장해, 동요, 운동 실조 등으로 특히 중년에서 나타난다.

 

의존성. 신체적 금단 증후군은 벤조디아제핀을 단기간밖에 투여하지 않은 환자에서도 보이는 경우가 있다. 증상은 불안, 우울증, 오심, 불면, 감각 변화 등으로 수주 내지 수개월간 지속된다.

 

약물상호작용, 벤조디아제핀은 알코올, 바비츄레이트, 항히스타민과 중추 억제약과 상가 또는 상승 효과가 있다.

 

벤조디아제핀 정맥주사(예, diazepam, clonazepam)는 중첩성 전간증(status epilepticus)과 대로, 공황 발작(panic attacks)에 사용된다.(그러나, 후자 목적으로는 경구 alprazolam이 효과가 더 좋으며, 더 안전하다). Midazolam은 다른 벤조디아제핀과 달리 수용성염을 형성하고, 내시경 검사, 치과 처치 동안의 정맥주사용 진정약으로 사용된다.

항우울약(Antidepressants)
Amitriptyline과 같은 삼환성 항우울약은 항불안작용을 가지고 있으며, 우울증 및 불안증이 있는 환자, 그리고 BDZ의 결과로 의존성이 있어서 장기간 항불안약을 필요로 하는 환자에게 사용한다. MAO억제약은 공포성 불안 질환에 특히 유용하다.

세로토닌작용 수용체에 작용하는 약물(Drugs acting at serotonergic (5-HT) receptors)

 

5-HT세포체는 중뇌의 봉선핵에 존재하며, 불안에 중요하다고 생각되는 부위(해마, 편도, 피질전반부)를 포함한 뇌의 여러 부위로 투사한다. 흰쥐에서 봉선핵에 병소가 있으면 항불안효과를 나타내며 반면에 5-HT수용체 작용약으로 흥분시키면 불안효과를 나타낸다. BDZ를 봉선후부로 microinjection하면 신경 흥분 발사 속도를 감소시키고 항불안효과를 나타낸다고 밝혀졌을 때 불안증에 대한 5-HT의 역할이 강화되었다. 이들 실험으로 5-HT길항약이 유능한 항불안약임이 시사되었다.
5-HT, 수용체 길항약(예, ondansetron) 및 5-HT2 수용체 길항약(예, ritanserin)은 항불안작용이 거의 없다. 그러나, 5-HT1A 부분작용약인 buspirone은 아마도 해마의 후시냅스 5-HT1A 부위에서 길항제로 작용함으로써 사람에서 항불안작용을 가지고 있다. Buspirone은 진정 작용이 없고, 의존성을 일으키지 않는다. 불행하게도, 2주투여 후에야 항불안작용이 나타나며, buspirone의 적응증은 불분명하다. Propranolol과 같은 β-아드레날린 수용체 차단약은 진전, 동계, 발한, 설사와 같은 자율신경성성 불안 증상의 개선에 대단히 유효하다.

 

포수클로랄(Chloral hydrate)은 체내에서 유효한 최면약인 trichloroethanol로 전환된다. 값이 싸지만, 위자극을 일으킨다. Dichloral phenazone은 포수클로랄의 유도체로 위자극을 일으키지 않는다. 이들 약물은 청년, 장년에게 유용하다. 내성, 의존성을 일으킬 수 있다.

 

Chlormethiazole은 중년에서 숙취 효과를 일으키는 경우가 적은 것을 제외하고 단시간 작용성 벤조디아제핀보다 나은 이점은 없다. Chlormethiazole은 의존성을 일으킨다. 제한된 기간 동안에만 사용해야 한다.