항전간약(Antiepileptic Drugs)

 

전간(간질, Epilepsy)은 대뇌 뉴론의 비정상적인 발사로 발작이 일어나는 만성질환이다. 발작은 경험적으로 분류되고 있다.
부분(초점)발작은 뇌내 특정 부위에서 시작되고, 사지의 간대성경축에 한정되어 있는 것 같다. 그러나 발사는 확산되어 전신화 되어간다(속발성전신발작 secondarily generalized seizure), 전신 발작은 국소발생의 증거가 없는 것이다. 강직간대성(tonic-clonic) 발작(대발작 grandmal-강직성 경직기후 신체의 큰 수축력 jerking이 계속된다)과 absences(소발작 petit mal-동상 10초 이하 지속되는 의식 변화)가 있다.
강직 간대성과 부분 발작은 주로 경구 phenytoin이나 valproate, carbamazepine으로 치료된다. 이들 약물의 유효성은 같고, 단독약으로는 강직 간대성 발작 환자의 70~80%의 발작 (fit)이 조절되지만 부분 발작의 환자는 30~40%만 조절된다. 조절할 수 없는 환자에게는 lamotrigine. vigabatrin 이나 gabapentin이 발작의 발생률을 감소시키지만, 이들 불응 환자의 약 7%만이 전체적으로 경련이 일어나지 않게 된다. Phenobarbitone, primidone, clonazepam은 대체약이지만 진정 작용이 크다.

방심(absence)발작은 보통 ethosuximide valproate 치료되는데(右), 발프론산과 카바마제핀은 대체약이다. 소발작은 때때로 성인 생활에 지속되지만 소아의 50%가 후에 대발작으로 발전한다.

전간 중첩상태(Status epilepticus)는 의식 회복이 없고 발작이 계속해서 일어나는 상태이다. 발작을 중지하기 위해 정맥 주사약(左)으로의 긴급 처치가 필요하며, 그대로 방치하면 탈진 (exhaustion), 뇌손상이 나타난다. Clonazepam이나diazepam이 유효하지만, chlormethiazole의 연속적인 주입이 선택 치료법이다.
항전간약은 명확하지 않은 기전으로 발작을 제어하는데 보퉁 GABA에 의한 억제 작용의 증대(벤조디아제핀, 비가바트린, 페노바비탈, 발프론산)나 Na+ 유입의 감소(페니토인, 카바마제핀, 발프론산, lamotrigine)가 관여한다. Ethosuximide는 시상뉴론의 스파이크 발생 Ca2+ 전류를 억제한다.

전간의 원인(Causes of Epilepsy)

병인은 60~70%의 중례에서 밝혀져 있지 않지만 유전이 중요한 인자이다. 뇌손상, 예를 들면 종양, 질식, 감염, 두부 상해에 의해 그후에 전간을 일으키는 경우가 있다. Phenothiazine, 삼환성 항우울약 및 많은 항히스타민제를 포함한 여러 그룹의 약물도 전간 환자에서 경련을 일으킨다.

 

항경련약의 작용 기전(Mechanisms of Action of Anticon-vulsants)

가장 연구된 약물은 phenytoin으로 치료 농도에서 전달물질 방출, 또는 글루타민산, GABA에 대한 뉴론 반응에 효과가 없다. Phenytoin의 항경련작용은 아마도 빈발반복작용(high-frequency repetitive activity)을 예방하는 능력에 의한다고 생각된다. 페니토인이 어떻게 이것을 하는가는 바김로 밝혀져 있지 않지만 전압 고정(voltage clamp) 실험에 의해 주어진 막전위에서 불활성화된 Na+ 채널의 비율을 증가시키는 경우가 알려져 있다. 페니토인은 불활성화된(폐쇄)상태의 Na+ 채널에 결합하는 경향이 강하고, 불활성화된 상태에서 안정화하고 또 다시 열기 위해 재입(re-enter) 해야만 하는 정지(폐쇄)상태로 되돌아가는 것을 막는다. 빈발 반복탈분극은 불활성화된 상태의 Na+ 채널의 비율을 증가시키고, 페니토인에 차단되기 쉽게 되므로, Na+ 전류는 점차 감소하고, 최종적으로 활동 전위를 유발시키는데 불충분하게 된다. 정상빈도의 뉴론 전달은 훨씬 적은 비율의 Na+ 채널이 불활성화된 상태에 있기 때문에 비교적 페니토인으로 영향받지 않는다.
Carbamazepine, lamotrigine과 valproate Na+ 채널에 같은 작용을 나타낸다. 발프론산은 또 GAD 활성의 자극, GABA-T 활성의 억제, 혹은 그 양자 등에 의한 기전은 GABA 작용성 중추 저해를 증가시키는 것으로 생각된다. Vigabatrin은 GABA-T 의 비가역적 억제약으로 뇌의 GABA 농도와 중추 GABA 방출을 증가시킨다. 벤조디아제핀(예, clonazepam)과 phenobarbitone도 중추 억제를 증가시키지만, GABA 수용체/CI 채널 복합체에서 시냅스에서 방출되는 GABA의 작용을 증강시켜 중추 억제를 증가시킨다, 페노발비탈은 또 흥분성 시냅스에서 글루타민산의 작용을 감소시킨다.
방심(absence) 발작은 시상과 대뇌 피질간에 진동성 뉴론활성이 있다. 이 진동에는 시상뉴론의(T-형) Ca2+ 채널이 관여하고, 저역치속파(low threshold spikes)를 일으켜 세포를 폭발적으로 발화시킨다. 최근의 증명에서 방심 발작을 제어하는 약물(ethosuxamide 및 valproate)은 Ca2+ 전류를 감소시켜, 방심 발작의 생성에 중요한 시상 피질 진동(oscillation)을 꺼지게 한다.

 

부분 발작 및 대발작에 사용되는 약물(Drugs used in partial and grand mal seizures)

단일 약물로 치료한 경우 부작용과 약물 상호작용을 줄일 수 있어서 이를 선호하고 있다. 더욱이, 대부분의 환자들은 다약물투여로 인한 여분의 이익을 얻을 없다. Carbamazepine과 valproate는 비교적 부작용이 적고, 인지 기능과 행동에 유해 작용이 적기 때문에 간질 치료에 일차 선택약이다.
일부 항전간약, 특히 phenytoin, phenobarbitone carbamazepine은 강력한 간 효소유도약이며, 많은 약물, 예를 들면, 경구용 피임약, warfarin, theophylline의 대사를 촉진시킨다.

 

Carbamazepine은 간에서 활성대사물인 Carbamazepine 10,11-epoxide로 대사되며, 이것은 일부 항 경련 작용과 신경 독성에 관계된다. 페니토인과 달리 혈청 농도는 용량과 함께 직선적으로 증가한다. 완화한 신경 독성 작용은 흔히 나타나며(오심, 두통, 졸음, , 운동실조), 투여량의 한계가 되는 경우가 자주 있다. Carbamazepine에 대한 아주 드문 특이체질성 반응으로 무과립세포증(agranulcytosis)이 있다.

Phenytoin은 포화성 효소계에 의해 간에서 수산화된다. 대사속도는 환자에 따라 현저하게 다르고, 투여량 변경 후 혈청농도를 안정화하는 데는 20일이나 걸린다. 따라서 용량은 발작을 막을 때까지 혹은 소뇌 장해의 징후(안구진탕증, 운동실조,말더듬)가 일어날 때까지 서서히 증가해야만 한다. 혈청약물 농도의 측정은 대사 효소가 포화되면 용량을 약간 증가해도 혈중약물 독성치가 되기 때문에 극히 가치가 있다.

 

유해 작용으로 두통, 진전, 오심 현훈이 있으며, 장기 치료로 치육비대, 여드름, 유성 피부, 거친 얼굴, 다모증이 일어난다.

 

Phenobarbitone은 가장 널리 사용되고 있다. 아마 강직-간대성 및 부분 발작의 치료에 카바마제핀, 페니토인과 같이 유효하다고 생각되지만 훨씬 진정 작용이 강하다. 장기 사용으로 내성이 생기고 갑자기 투여를 중지하면 전간 중첩 상태를 일으킨다. 부작용으로는 소뇌증상(예, 진정, 운동실조, 안구진탕), 성인의 졸림, 소아의 과운동증(hyperkinesia)이 있다. Primidone 활성 항경련 대사물로 대사되며 그 중의 하나가 페노바비탈이다.

 

Vigabatrin, gabapentin 및 lamotrigine은 최근 도입된 약물이다. 현재 유일한 적응증은 다른 항전간약으로 충분히 조절할 수 없는 전간 환자 치료의 "추가 (add-on)" 약물이다.

 

소발작 치료에 사용되는 약물(Drugs used to treat abscences <petitmal>)

 

Ethosuximide는 방심 (absence)과 근간대성발작(의식 상실이 없는 짧은 (무)수축 운동)의 치료에만 유효하다.

 

대발작과 소발작 전에 유효한 약물(Drugs effective in grand mal and petit mal epilepsy)

Valproate. 발프론산의 이점은 진정 작용이 상대적으로 없으며, 넓은 활성 범위와 대부분의 유해 작용(오심, 체중 증가, 출혈 경향, 일과성의 탈모)이 가벼운 것이라는 점이다. 주요한 결점은 매로 특이체질 반응으로 중증 또는 치사성 간 독성을 일으킨다는 것이다.

Benzodiazepines. Clonazepam은 absence, 강직-간대성발작, 근간대성 경련에 유효한 강력한 항경련약이다. 대단히 진정성이고, 장기 경구 투여로 내성이 생긴다.