비스테로이드성 항염증약

이들 약물은 진통 및 해열 작용이 있으며, 고농도에서는 항염증작용을 나타낸다. 광범위하게 사용되고 있으며, 영국에서는 개업의를 방문하는 환자의 약 1/4은 어떤 형태의 "류마치스" 불평을 가지고 있다. 이러한 환자에게는 NSAIDS가 처방되는 경우가 많으며, 더욱 방대한 양의 aspirin, paracetamol, Ibuprofen 정제가 두통, 치통, 여러 가지의 근골격장해 등의 자가 치료에 점두(頭)에서 판매되고 있다. 이들 약물은 내장통(예, 심근경색, 신장선통, 급성 복통)의 치료에 효과가 없으며, 여기에는 마약성 진통약이 필요하다. 그러나, 특정 형태의 심한 동통(예, 골암치료에 효과가 있다. Aspirin은 중요한 항혈소판 작용이 있다.

NSAIDs는 화학적으로 여러 가지 그림이 있으나, 이들 모두가 cyclo-oxygenase(COX) 억제 작용이 있으며 그 결과에 의한 prostaglandin 합성 억제가 그의 치료 효과의 주역이 된다. 불행하게도 위점막의 prostaglandin 합성 억제가 위장관 장해(소화불량, 오심 및 위염) 를 일으키는 경우가 적지 않다. 더욱 심한 유해 작용으로는 위장관 출혈과 천공을 일으킨다. COX는 구성 성분의 isoform(COX-1)으로 조직내에 존재하지만 염증 부위에서는 cytokine이 두 번째 isoform인 COX-2 의 유도를 촉진시킨다. COX-2의 억제가 NSAIDS의 항염증 작용을 나타내는 것으로 생각되며, 반면 COX-1의 억제는 위장관 독성에 관여한다. 현재 사용되고 있는NSAIDS는 COX-1 에 대해서 다소 선택적이지만, 선택적인 COX-2 억제약이 장래에는 독성이 적은 NSAIDS 를 제공할 수 있을 것으로 생각된다.

Aspirin(acetylsalicylic acid)은 가장 오래 사용되고 있는 NSAIDs이며 약 4시간의 작용 지속 시간을 갖는 유효한 진통약이다. Aspirin은 여러 종류의 경-중등도의 동통의 선택약으로 남아있다. Aspirin은 경구로 잘 흡수된다. 약산 (pK=3.5) 이기 때문에 위의 산성 pH에서 aspirin의 대부분은 비이온을 유지하여 위흡수를 촉진하지만 대부분은 면적이 큰 상부 소장을 통해서 흡수된다. 흡수된 aspirin은 혈액 및 조직의 esterase에 의해 salicylic acid(활성)와 초산으로 가수분해된다. 대부분의 살리칠산은 간에서 수용성 포함체로 전환되어 신장으로 신속히 배설된다. 요의 alkali화는 살리칠산을 이온화하여 이것이 세뇨관 재흡수를 감소하기 때문에 배설을 증가시킨다.
Aspirin은 염증성 관절 질환의 치료에 충분히 확립된 약물이지만, 항염증 효과를 도달하는데 필요한 고용량의 가용성aspirin으로 일어나는 유해 작용(오심, 구토, 상복부통, 귀울림)으로 환자의 50% 이상이 견딜 수 없게 된다. 그러한 위장관 작용을 최소화하기 위해 aspirin 을 함유하는 여러 가지 제제가 고안되어 있으나, 염증성 관절 질환의 증상(동통, 경직, 종창)을 치료하는데는 새로운 NSAIDS 가 일반적으로 선호되고 있다. 놀랍게도 소수의 임상 시험에서 다른 NSAIDs의 효력 순위가 시험되어 있으나 대부분의 약물은 현재 비슷한 작용 효과가 있다고 생각되어진다.
"그러나 반응에 상당한 환자의 변동성이 있기 때문에 60%의 환자는 어떤 약물에나 반응하지만 개인에 따라서 어느 약물이유효할까를 안다는 것은 불가능하다. 프로피온산 유도체(예, ibuprofen, naproxen)는 심한 유해 작용이 적은 것으로 생각되기 때문에 맨 처음 시도되는 경우가 많다.

 

Paracetamol은 유의한 항염증 작용은 없지만 동통이 염증성이 아닌 경우 완화한 진통약으로서 널리 사용되고 있다. 경구로 잘 흡수되며, 위 자극을 일으키지 않는다. 과량 투여로 심한 간 독성을 일으키기 쉬운 결점이 있다.

 

진통 작용(Analgesic action). NSAIDS의 진통 작용은 말초 및, 중추적으로 작용하지만 말초 작용이 우세하다. 이들의 진통 작용은 통상 그의 항염증 작용과 관련성이 있으며 염증조직에서 prostaglandin 합성의 억제 작용을 나타낸다 .
Prostaglandin 자체는 동통을 거의 일으키지 않지만 다른 염증 전달 물질(예, histamine, bradykinin)에 의해서 일어나는 동통을 증강시킨다.

항염증 작용(Antiinflammatory action), 염증에 있어서 prostaglandin의 역할은 혈관 확장과 혈관 투과성의 증가를 일으키는 것이다. 그러나 NSAIDs에 의한 prostaglandin 합성의 억제는 이 약물이 다른 염증 전달 물질을 억제하지 않기때문에 염증을 차단하기보다는 약화시키는 것이다. 그럼에도불구하고, 비교적 완화한 NSAIDs의 항염증 작용은 만성 관절류마치스의 대부분의 환자에게 어느 정도의 동통, 경직, 종창의 완화를 일으킨다. 그러나 질환의 과정을 변경시키는 것은 아니다.

 

해열 작용(Antipyretic action). NSAIDs는 정상 체온이나 열사병 (heat shocke)의 시상하부 기능 부전에 의한 체온 상승을 저하시키지 않는다. 발열시, 내인성 발열 물질(interlukin-1)이 백혈구에서 방출되어 시상하부의 체온조절에 직접 작용하여, 체온을 상승시킨다. 이런 작용은 뇌의 prostaglandin(발열 물질)의 상승과 관련이 있다. Aspirin은 뇌의 prostaglandin 농도 상승을 차단함으로서 interlukine-1의 체온 상승 작용을 막는다.

 

COX 에 대한 작용 기전, NSAIDs는 몇 가지 기전에 의해 cyclooxygenase를 억제한다. Aspirin은 효소 구성 성분의 serine잔기를 아세틸화하여 비가역적인 억제를 일으킨다. 이것은 기질의 oxygenase 활성 부위로의 접근하는데 입체적 장해의 결과이다. 이와 대조적으로, 다른 NSAIDs(salicylate포함)는 cyclooxygenase의 가역적인 경쟁적 억제약이다. Paracetamol은 적어도 세포질내 과산화물의 농도를 감소시킴으로써 부분적으로 작용한다. 과산화물은 haem 효소를 ferry 형으로 활성화시키는데 필요하다. 급성 염증 부위에서는, 호중구와 단핵세포가 고농도의 HaOz와 지질과 산화물을 생성하여, 약물작용을 극복하기 때문에, paracetamol은 아주 유효하지는 않다. 그러나, paracetamol은 백혈구 침윤이 없거나 적은 상태에서도 유효한 진통약이다.

 

NSAIDS의 유해 작용은 많으며, 일부는 약물이 고용량으로 장기간 투여되기 때문이며, 일부는 부작용을 일으키기 쉬운 중년 이후의 환자에게 널리 사용되기 때문이다.

위장관, 위장관 점막의 손상은 직접 약물의 미란(erosive) 작용에 의하기보다는 주로 prostaglandin 합성 억제의 결과인 것으로 생각된다. Prostaglandin(PGE2. PGI2)은 위산 분비를 억제하며, 위점막혈류를 증가시키고, 세포 보호 작용을 나타낸다(PGE2와 일부 유도체는 소화성궤양 치유를 유도한다). Prostaglandin 형성을 억제함으로서 NSAIDs는 점막 허혈을 일으키고, 점막 보호 장벽의 장해를 일으켜, 점막을 위산의 손상 작용에 폭로시켜 궤양을 일으킨다. Misoprostol은 PGE1 유도체이며, NSAIDS의 위장관 독성을 예방하는데 유효하다. 이러한 주요 적응증은 진통약을 중단할 수 없는 NSAIDs 치료를 필요로 하는 소화성 궤양 병력이 있는 환자이다.

신독성, Prostaglandins PGE와 PG는 각각 신수질과 사구체에서 합성되는 강력한 혈관 확장약이며, 신혈류량의 조절, 염분과 수분의 배설에 관여한다. 신장의 prostaglandin 합성억제는 특히, 혈관 수축 물질인 catecholamine 과 angiotensin II 방출과 관련된 상태의 환자(예, 울혈성 심부전, 경변)에서 나트륨저류, 신혈류량감소 및 신부전을 일으킨다. 그 외에 NSAIDs는 간질성 신염 및 고칼륨혈증을 일으킨다. 수년간, 오랫동안 진통약 남용시는 신유두괴사 및 만성신부전과 관련이 있다.

 

기타의 유해 작용으로는 피부 발진, 기타의 allergy, 특히 천식 환자의 기관지 경련을 일으키는 작용이 있다.

 

기타 NSAIDs

 

프로피온산(propionic acids). Ibuprofen, fenbufen 및 naproxen 같은 프로피온산은 부작용의 발생률이 최소이기 때문에, 염증성 관절 질환의 치료의 제 1차 선택약으로 널리 생각되어 있다.

인돌 초산(Indoleacetic acids), Indomethacin은 유효성이 높은 그룹 중의 하나이지만 궤양, 위출혈, 두통 및 현기증 등의 유해 작용의 발생이 아주 높다. 혈액 장해도 일어난다.

 

Oxicams. Piroxicam은 반감기가 길어서 1일 1회 투여만 필요로 한다. 특히 노인에서 고빈도의 위장관 출혈이 관련성이 있다.

 

Pyrazolones. Phenylbutazone은 매우 강력한 항염증약이지만 심한 독성이 있다. 때로 치명적인 재생 불량성 빈혈을 일으키기 때문에 강직성 척수염 같은 염증성 관절염에 의한 항요성(性 )동통의 치료로 병원내 사용으로 제한되어 있다. Azopropazone은 골수 억제를 일으키지 않는다. 요산뇨를 일으키지만 부작용 발생이 가장 높은 NSAIDs이다. 다른 약물에 듣지 않는 환자 치료에 제한적으로 사용한다.

 

통풍(Gout)
통풍(gout)은 관절에 요산나트륨 결정의 침착이 특징이며, 유동성 관절염을 일으킨다. 급성 발작은 indomethacin, naproxen, piroxicam 이나 기타의 NSAIDs로 치료되지만, aspirin은 저용량에서 신세뇨관의 요산 분비를 억제하여, 혈장요산 농도를 올리기 때문에 사용되지 않는다. Colchicine은 통풍에 유효하며, 백혈구의 tubulin에 결합하여, 요산침착 부위로의 백혈구 이동을 방해하며, 따라서 염증 반응을 감약시킨다. 그러나, colchicine은 오심, 구토, 설사 및 복통을 일으킨다.

 

동풍의 예방 처치(Prophylactic treatment of gout)

Allopurinol은 요산 합성을 이행하는 효소 xanthine oxidase를 억제하여 혈장 요산을 저하시킨다. 통풍의 재발 발작이 있는 환자에 유용하다.

 

Sulfinpyrazone 및 probenecid나 요산배설 촉진(uricosurie) 약은 요산의 세뇨관 재흡수를 억제하여, 요산 배설을 증가시킨다. 요중의 염의 결정화를 피하기 위하여 대량의 물을 섭취하지 않으면 안된다. 이들 약물은 allopurinol 보다 유효성이 낮으며 독성이 강하다. Allopurinol에 듣지 않는 환자에게 통상적으로 이용된다.