약물대사(Drug Metabolism)

약물 대사는 2가지 중요한 효과를 갖는다. 즉, 1. 약물은 더욱 친수성(hydrophilic)으로 되어, 지용성이 낮은 대사물은 신 세뇨관에서 재흡수되기 어렵게 되기 때문에, 신장에서의 배설이 촉진된다. 2 대사물은 통상적으로 모체 약물보다 활성이 낮다. 그러나 반드시 항상 그렇지 않다. 때로는 대사물이 원래 약물과 동일한(혹은 그 이상) 활성이 있다. 예를 들면, diazepam(항불안약)은 nordiazepam oxazepam으로 대사 되며 양자 모두 활성이 있다. Prodrugs는 불활성이며 체내에서 대사, 활성 약물로 된다. 예를 들면, levodopa(항 Parkinson 병약)은 dopamine로 대사 되며, 반면에 강압약 methyldopa는 알파-methyInoradrenaline으로 대사 된다.

 

간(liver)은 약물 대사의 주요 기관이며, 2가지의 일반적 반응을 수행한다 :

제 1상 반응(Phase I reactions)은 기능기 (예를 들면, -OH, -NH2, -SH)를 도입하거나 또는 노출시킴으로써 약물을 극성이
높은 대사물로 생체내 변화를 시키는 반응이다.
산화(oxidations)는 가장 흔한 반응이며, mixed function oxidase(cytochrome P-450s)라고 칭하는 중요한 효소군에 의해서 수행된다. 이런 효소 복합체의 기질 특이성은 극히 낮아서, 많은 종류의 약물이 산화된다. 기타의 제 1상 반응으로서는 환원, 가수분해가 있다.

제 2상 반응(Phase II reactions)으로 충분히 극성이 높지 않은 약물이나 제 1상 대사물은 간에서 내인성 화합물로 포합(conjugation)되어 더욱 극성이 높아진다. 일부 약물(上)을 반복 투여하면 cytochrome P-450의 합성을 증가시킨다(효소 유도, enzyme induction). 이런 증가로 유도약물의 대사 속도를 증가시키며 또한 동일한 효소로 대사 되는 다른 약물의 대사도 증가된다 . 역으로, 약물은 때로 microsome 효소 작용을 억제하여, 효소로 대사 되는 약물의 작용을 증대시킨다. 이들의 약물-약물 상호작용 외에 약물의 대사는 유전인자(약리 유전학), 연령, 일부 질환, 특히 간에 장해를 주는 질환에 의해서 영향받는다.

약물(Drugs)

2, 3가지의 약물(예, gallamine)은 생리적 pH에서 완전히 이온화되기 때문에 극성이 매우 크다. 이와 같은 약물은 모두는 아니지만 거의 대사 되지 않고 이들의 작용의 종료는 주로 신배설에 좌우된다. 그러나, 대부분의 약물은 극히 지용성이며 단백에 결합하고 있는 경우가 많다. 단백 결합 약물은 신사구체로부터 여과되지 않고, 유리 약물은 세뇨관에서 혈액으로 확산
되어가기 쉽기 때문에 이들 약물의 제거가 신장에만 의존한다면 매우 연장된 작용을 나타내게 된다. 일반적으로 약물은 신장에서 훨씬 쉽게 배설된다. 극성이 높은 화합물로 대사 된다.

 

간(Liver)

약물 대사의 주요 기관은 간이지만, 위장관, 폐와 같은 다른기관도 상당한 대사 작용을 갖고 있다. 경구로 투여되는 약물은통상, 소장에서 흡수되어 문맥계로 들어가고 간에서 대부분 대사 된다(예, lignocaine, morphine, propranolol). 이것을 초회통과대사(first-pass metabolism)라고 칭한다. 용어는 간 대사에만 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, chlorpromazine은 간보다 소장에서 더욱 대사 되어진다.

제 1상 반응(Phase I reactions)
가장 흔한 반응은 산화이다. 비교적 흔치 않지만 기타 환원 가수분해 반응이 있다.

Microsome 혼합가능 oxidase계(Microsomal mixed function oxidase system), 약물 대사를 이행하는 효소의 대부분은 조직을 균질화(homogenization)하면 소포를 형성하는 활면소포체(smooth endoplasmic reticulum)에 존재한다. 이들 소포체는 분획 원심법으로 분리할 수 있으며 microsome이라고 부른다. Microsome 약물 산화에는 NADPH(환원형), 산소, 2종의 주효소(key enzyme), 즉 (1) flavoprotein NADPH-eytochrome P-450 reductase, (2) 최종 oxidase로서 작용하는 hemoprotein cytochrome P-450이 관여한다. Cytochrome P-450은 아주 많은 아형 (isoenzymes)으로 존재하며, 가끔 중복은 되지만 다른 기질 특이성을 갖고 있다.

제 2상 반응(Phase II reactions)
이 반응은 통상적으로 간에서 일어나며, 약물이나 제 1상 대사물에 내인성물질을 포함시킨다. 생성되는 포합물은 대부분의
경우, 활성이 낮으며, 신장에서 배설되기 쉬운 극성 분자인 경우가 보통이다.

약물 대사에 영향을 미치는 인자(Factors Affecting Drug Metabolism)
효소 유도(Enzyme Induction). 일부 약물(예, phenobarbitone, carbamazepine, ethanol 및 특히 rifampicin) 및 오염물질(담배 연기에 있는 다환방향성 탄화수소 화합물)은 약물대사 효소의 활성을 증가시킨다. 이와 관련된 기전은 명확치 않지만 이들 화학 물질이 어떻게 해서든지 specific DNA sequence ence에 영향을 줌으로써 적절한 효소의 생산 점화(switching switchingon)"를 일으키며, 이것은 통상적으로 cytochrome P-450 아형이다. 그러나, 모든 유도효소가 미크로좀 효소는 아니다. 예를들면, 간장 알코올 탈수소효소(hepatic alcohol dehydrogenase)는 세포질내에 있다. 유도되는 효소는 모두 microsome성은 아니다. 예를 들면, 간의 알코올 탈수소효소는 세포질내에 있다.

효소 억제(Enzyme inhibition)는 부작용의 약물 상호작용을 일으킬 수 있다. 이 같은 작용은 억제하는 약물이 억제 받는 약물과 경쟁하기 위해 충분한 농도에 도달하자마자 나타나기 때문에 관련 효소의 유도보다 훨씬 신속히 일어나는 경향이 있다. 약물이 여러 다른 형태의 Cytochrome P-450을 억제할 수 있으며, 그래서 특수 Isoenzyme에 의해서 대사되는 약물의 대사에 대한 영향을 미칠 수 있다. Cimetidine phenytoin, warfarin, 및 theophylline를 비롯한 여러 잠재적으로 독성 있는 약물의 대사를 억제한다. Erythromycin cytochrome P-450을 억제시킨다. 따라서 theophylline, warfarin, carbamazepine 및digoxin의 활성을 증가시킨다.

유전적 다형성(Genetic polymorphisms). 유전적 결정군(genetic determinants)이 약물 작용에 어떻게 영향을 미치는가에 대한 연구를 약리 유전학이라고 부른다. 약물에 대한 반응은 개와 인간에 서로 다르며, 그러한 변이는 통상적으로, Gaussian 분포를 나타내기 때문에 그러한 반응의 결정군은 다인자성(multifactorial)이라고 가정된다. 그러나, 어떤 약물 반응은 불연속 변이를 나타내며 이러한 경우에 모집단은 2가지 또는 그 이상의 군으로 나눠지며, 단일 유전자 다형성(simple-gene polymorphism)인 경우를 시사하고 있다. 다형성의 중요한 예로는 debrisoquine의 수산화이다. 모집단의 약 8%는 저수산화자(poor hydroxylator)이며, 현저한 간대사를 받는 propranolol, metoprolol과 같은 약물에 과장되고 연장된 반응을 일으킨다.

약물 아세칠화 효소(Drug acetylating enzymes). 간의 Nacetylase는 유전적 다형성을 나타낸다. 모집단의 약반수는isoniazid(항결핵약)를 신속히 아세틸화 하고 다른 반수는 서서히 아세틸화 한다. Slow acetylation은 상염색체 열성 유전자에 의한 것이며, 간의 N-acetylase의 양이 적다. Slow acetylator는 약물을 축적하는 경향이 있으며, 유해 반응을 경험하기 쉽다. 다른 약물(예, hydralazine)의 아세틸화에도 다형성이 증명되어있다.

혈장위성 Cholinesterase(Plasmapseudocholinesterase). 효소에는 4가지의 별개의 유전자가 1가지의 좌(locus)에 있다. 드물게(<1:2500), 이 효소의 비정형(atypical)이 존재하며, Suxamethonium(신경근차단약으로서 잘 이용된다)의 작용 지속
시간을 약 6분에서 2시간 또는 그 이상까지 연장시킨다.

연령(Age). 간 미크로좀효소와 신장기전은 신생아, 특히 조산아에서 감소된다. 이들은 출생 첫 4주 동안 신속히 발달하게 된다. 소아 열량을 계산하는데는 여러 방법이 있다(Birtish National Formalary 참조).

노인에서, 약물의 간 대사는 감소되지만, 신기능 감소가 통상적으로 보다 중요하다. 65세까지, 사구체여과율(GFR)은 30%까지 감소한다. 매년 12%가 감소한다세포소실 및 신혈류감소에 기인됨). 이와 같이, 노인들은 젊은이보다 많은 약물의 경우(예, opioids, benzodiazepines, 항우울약)에서 보다 낮은 용량을 필요로 한다. 특히, 중추 신경계에 작용하는 이들 약물은 노인들은 매우 감수성이 높다(뇌내의 미지의 변화에 의해서).

대사와 약물 독성 (Metabolism and Drug Toxicity)
가끔 약물 대사의 반응성 대사 산물이 여러 가지 기관, 특히 간에 독성이 있는 경우가 있다. 널리 이용되고 있는 약한 진통약인 paracetamol은 통상적으로 글루쿠론산포합과 황산포합을 받는다. 그러나, 이들의 포함 과정은 고용량에서 포화되어, 약물은 이후 glutathione과 포함한다. Glutathione이 고갈되면, 반응성이며 잠재적으로 치사성의 간독성 대사물이 축적된다, Paracetamol은 "해독약"이 이용될 수 있는 소수의 중독중의 한 예이다. 이의 해독약은 N-acetylcysteine이며, 반응성 중간 물질의 대사에 필요한 -SH기를 제공해 준다.