약물-수용체 상호작용(Drug-Receptor Interactions)

생체 조직은 작용 물질(agonists)에 노출되었을 때 소수의 기본 반응(예, 근수축, 선분비)을 나타낼 뿐이며 이러한 생리적 반응과 작용 물질 농도간의 양적 관계는 생물 검정(bio-assay)을 이용하여 측정할 수 있다. 약물-수용체 상호작용의 초기 부분 즉, 수용체로의 약물 결합은 결합 검정(binding-assay)을 이용하여 별개로 조사할 수 있다. 많은 조직과 작용약의 반응을 약물 농도에 대하여 plot하면 쌍곡선으로 되는 경우가 많은 곡선(용량-반응 곡선 dose response curve)으로 이루어짐이 실험으로 알려져 있다. 실제로 작용약의 농도를 대수로 대하여 반응을 plot하면 더욱 편리하다(log 용량-반응곡선). [A] 수용체 [R] 간의 상호작용은 질량 작용의 법칙에 따른다고 가정하면, 약물-수용체 복합체 [AR] 농도는,

으로 주어진다. 여기서 Ro=수용체총농도, A=작용약농도, Ko=해리정수, AR = 점유 수용체 농도, 이것은 쌍곡선의 식이기 때문에 반응이 [AR]에 정비례하면 용량 - 반응 곡선의 형태를 해석할 수 있다. 불행하게도 이런 단순한 이론은 다른 실험 소견을 설명할 수 없다.... 부분작용약(partial agonist)이라고 부르는 일부 작용약은 수용체에 완전 작용약과 같은 친화성이 있어도 그것과 동일한 최대 반응을 일으킬 수가 없다). 따라서, 수용체에 대한 친화성을 갖는 것 외에 작용약에는 수용체에 결합한 경우의 반응 유발 능력인 내인성효과라 하는 별개의 화학적 성질이 있다.

경쟁적 길향약(Competitive antagonist)은 내인성 효능이 없으며 수용체 농도를 효과적으로 희석시킨다. 이것은 log 용량-반응 곡선을 우측으로 평행이동 시키지만, 최대 반응은 억제되지 않는다. 이것에 대하여 비가역성 길항약(Irreversible antagonist)은 최대 반응을 억제한다. 그러나 저농도에서는 최대 반응의 감소 없이 log 용량-반옹 곡선의 평행이동이 일어난다. 비가역성 길항약은 사실상 계(system)에서 수용체를 제거하기 때문에 최대반응을 일으키기 위해 전수용체를 점유할 필요가 없음이 명확하다[즉, 수용체 예비(receptor reserve)가 있다.

분자간력(Intermolecular forces)

수용체 주변에 있는 약물 분자는 처음 비교적 장거리의 정전기력으로 끌어당겨진다. 분자가 수용체의 결합 부위에 밀착할 수 있는 형태로 있으면 간단히 말하면 수소결합과 반데르발스(van der Walls)력으로 약물은 수용체에 결합한다. 비가역성 길항약은 강한 공유결합으로 수용체에 결합한다.

 

친화성 (Affinity)
친화성은 약물이 어느 정도 강하게 수용체에 결합하는가의 척도이다. 그것은 약물과 수용체간의 역(k-1), 정(k+1) 반응의 속도 정수의 비인 평형해리정수(KD)에 의해서 나타난다. KD의 역수가 친화성 정수이며(KA) 수용체 예비가 없는 경우, 아래 기록 참조) 최대 반응의 50%를 나타내는 약물 농도이다.

길항약(Antagonists)
길항약은 수용체에 결합하지만 활성화하지 않는 약물이다. 경쟁성이거나 비가역성이다. 경쟁성 김향약은 수용체와 가역적로 결합하며 조직 반응은 작용약의 용량을 증가하면 정상으로 되돌아 갈 수 있다. 이것은 길항약-수용체 충돌을 감소시켜 작용약-수용체 충돌의 가능성을 증가하기 때문이다. 용량을 증가시킨 작용약이 길항약의 작용을 극복하는 은 용량 - 반응 곡선을 우측으로 평행이동시켜 경쟁성 길항의 검증이 된다.

비가역성 길항약(예, phenoxybenzamine)의 효과는 작용약의 농도를 증가시켜도 원위치로 되돌아가지 않는다.

수용체 예비(Receptor reserve)
많은 조직에서 비가역성 길항약은 처음 최대 반응을 저하시키지 않고 log 용량 - 반응 곡선을 우측으로 이동시켜 최대 반응은 작용이 전수용체를 점유하지 않고도 얻을 수 있음을 나타낸다. 과잉의 수용체는 "예비 (spare)" 수용체라고 부르는 경우가 있으나, spare라는 용어는 기능적 의의에서 보아 잘못 되어진 용어이다. 약물-수용체 복합체의 농도(따라서 반응)는 작용약 농도와 총수용체 농도의 산물)에 의존하기 때문에 과잉의 수용체는 계의 감수성과 속도를 증가시킨다.

부분 작용약(Partial agonist)
이것은 "완전 "작용약(full agonist)과 동일한 최대 반응을 일으킬 수 없는 작용약이다. 이에 대한 이유는 미지이다. 최근, 작용(agonism)은 변환체(transducer) 분자(F존한)에 대한 약물-수용체 복합체의 친화성에 의존한다고 한다. 즉, 완전 작용약은 변환체(예, the coupling G-proteins)와 높은 친화성으로 복합체를 만들지만, 부분 작용약-수용체 복합체는 변환체에 낮은 친화성이며, 그래서 완전 반응을 일으킬 수 없다. 수용체에 단독으로 작용하는 경우, 부분 작용약은 생리적 반응을 자극하지만, 완전 작용약의 효과에는 길항 한다(예, 일부 베타-adrenaline 수용체 길항약).

내인성 효능(Intrinsic efficacy)
이것은 작용약이 계의 반응을 일으키도록 수용체의 입체배좌(conformation)를 변화시키는 능력이다. 변환체에 대한 작용약-수용체 복합체의 친화성으로 정의된다.

부분 작용약과 수용체 예비, 수용체 예비가 없는 조직에서는 부분 작용약인 약물이 "예비" 수용체가 많은 조직에서는 완전 작용약으로 되는 경우가 있다. 완전 작용약에서 필요로 하는 것보다 훨씬 많은 수의 수용체를 활성화함으로써 그의 낮은 효능을 보충하기 때문이라고 한다.

생물검정(Bioassay)
이것은 약물 농도와 생리적 반응을 관련시키기 위해 생물조직을 이용하는 방법이다. 통상적으로 조직을 둘러싼 약물 농도를 조절하여 반사 반응을 피하는 것을 용이하게 할 수 있는 분리 조직이 이용된다. 생물 검정 (bioassay)은 (1)약물 농도, (2) 약물의 결합 정수. (3)다른 약물과의 비교 효력을 측정하는데 이용된다. 다른 조직에서 일련의 작용약의 비교 효력을 측정하는 것은 예를 들면 adrenaline 수용체 같은 수용체를 분류하는데 이용되는 주요 방법 중하나이다.

결합 검정(Binding assays)
이것은 단순하고 적용하기 쉽다. 균일화된 조직으로부터의 막분획을 방사성 표식 약물(통상 3H)과 혼합 방치시킨 후, 여과하여 회수한다. 비특이성 결합을 보정한 후, 수용체에 결합한 3H-약물을 측정하여 KA와 Bmax( 결합부위수)를 산정 한다. 결합 검정(binding assays)은 약물 수용체를 연구하는데 널리 이용되지만, 기능적 반응은 측정되지 않고 또한 방사성 표식약물이 단원군의 수용체에 결합하지 않는 경우가 적지 않다는 등의 결점이 있다.