약물작용의 원리(Principles of Drug Action)

의과 약리학(medical pharmacology)은 인체와 상호 작용하는 화학 물질(약물)에 관한 과학이다. 그러한 상호작용은 두 부문으로 나누어진다. 신체에 있어서 약물의 효과를 보는 약력학(pharmacodynamics)과 생체가 경시적으로 약물을 처리하는 효과를 보는 약물 동태학 [약동학 (속도론)] pharmacokinetics (즉 흡수, 분포, 대사, 배설). 1 HLOL 약물이 효과를 나타내는 가장 통상적인 방식은 상기 그림에 나타난 바와 같다. 두 세 가지의 약물(예를 들면, 전신 마취약, 삼투성이뇨약)은 그 물리화학적 성질에 의해서 작용하며, 비특이적 약물 작용이라고 부른다. 일부 약물은 특정 수송계 효소의 위성 기질이나 억제제로 작용한다.
그러나 대부분의 약물은 통상적으로 세포막에 국소적으로 존재하는 특이성 단백질 분자에 작용하여 효과를 나타낸다. 이들 단백질을 수용체(receptor)라고 하며, 정상적으로 체내의 내인성 화학 물질에 반응한다. 내인성 화학 물질은 시냅스 전달물질(transmitter)나, 호르몬 이다. 예를 들면 acetylcholine은 운동신경 말단으로부터 방출되는 전달 물질이며, 골격근 수용체를 활성화시켜, 일련의 반응을 개시하여 근의 수축을 일으킨다. 수용체를 활성화하여 반응을 일으키는 화학물질(예, acetylcholine) 또는 약물을 작용약(agonist)이라고 한다. 길향약(antagonist) 이라고하는 약물은 수용체와 결합하지만, 활성화를 일으키지 못한다. 길항약은 전달 물질(또는 다른 작용약)의 수용체와 결합할 확률을 저하시켜 그 작용을 감소 또는 차단한다.

작용약 또는 호르몬에 의한 수용체의 활성화에는 "제 2 메신저" 라고 하는 분자가 관여하는 것(단, 전체는 아니다)이 많은 변환 기전에 의한 생리적, 생화학적 반응과 연결되어 있다. 약물과 수용체 결합 부위간의 상호작용은 두 분자의 적합fit)" 의 서로 보완성에 달려있다. 적합이 보다 밀접하고 결합(통상 비공유 결합)의 수가 많을수록 양자간의 견인력은 강하게 되고, 수용체에 대한 약물의 친화성(affinity)은 높아진다. 한 특정형의 수용체와 결합하는 약물의 능력을 특이성(specificity)이라고 한다. 사실적으로 특이적인 약물은 없지만, 수용체의 한 형태에 비교적 선택 작용을 갖는 약물이 많다. 약물은 치료 효과를 발휘하기 위하여 투여되지만, 원치 않는 작용(unwanted effects)이 부가되는 경우가 적지 않으며 미세한 것(예, 가벼운 구토)부터 치명적인 것(가령, 재생 불량성 빈혈)까지 일어난다.

 

수용체(Receptors)

수용체는 통상적으로 전달 물질이나 호르몬에 의해서 활성화되는 단백 분자이다. 많은 수용체가 현재 cloning되어 그들의 아미노산 배열이 결정되어 있다. 수용체의 주요 4가지 형태는 아래와 같다.
1. 작용약(리간드)에 의한 개폐 채널(gated channel)은 단백 subunit로 구성되어 있으며, 이는 중심 세공을 형성한다[가령, 니코틴 수용체 : T-aminobutyriacid (GABA) 수용체].
2. G-단백 결합 수용체는 막에 현수된 7개의 나선체를 갖는 수용체 그룹을 형성하고 있으며, 이들은 제2 메신저에 의한 생리적 반응과 연관되어있다.
3. 스테로이드 호르몬 수용체와 갑상선 호르몬 수용체는 세포핵에 존재하며, 전사(transcription)를 조절하여 단백 합성을 조절한다.
4. Insulin 수용체는 tyrosine kinase와 직접 연관되어 있다.

 

전달 물질(Transmitter)은 신경 말단에서 방출되어 시납스 간격(cleft)에 확산되어 횡단하여 수용체에 결합하는 화학물질이다. 이것이 아마 입체배좌(conformation)를 변화시켜 수용체를 활성화하여, 일련의 시납 후 반응을 일으켜 근수축이나 선분비 등을 일으킨다. 방출 후에 전달 물질은 효소 분해나(예, acetylcholine), 재섭취 reuptake(예, noradrenaline, GABA)에 의해서 불활성화 된다(左). 많은 약물이 시냅스 전달의 감소나 증대를 일으킴으로써 작용을 나타낸다.

호르몬(Hormones)은 혈류로 방출되는 화학 물질이 필요한 특이 호르몬 수용체를 갖는 조직에 생리적 효과를 나타낸다. 약물은 내분비계와 상호 작용하여 호르몬 방출을 저해 (예, 항갑상선약) 또는 증가시킨다(예, 경구용 항당뇨병약). 다른 약물은 호르몬 수용체와 상호 작용하여 그것을 활성화시키거나(예, 스테로이드 항염증약), 혹은 차단한다 M(예, 에스트로겐 길항약), 히스타민, 세로토닌(5-hydroxy-tryptamin, 5-HT), 키닌, 프로스타그란딘과 같은 국소 호르몬(autacoids)은 병적 과정에서 방출된다. 히스타민의 작용은 때로 항히스타민약(11장)에 의해서 차단할 수 있으며, prostaglandin 합성 차단약은(예, aspirin) 항염증약으로 널리 이용되고 있다.

수송계(Transport Systems)

지질 세포막은 친수성 분자의 세포내외의 수송을 방해하는 장벽으로 되어있다.

이온 채널은 막의 선택적인 구멍(pores)으로 이온의 전기생화학적 구배에 따라서 직접 수송이 행해진다. 이들 채널의 개폐 상태는 막전위(전압 감응 채널), 전달 물질에 의해서 조절된다. 일부 채널(예, 심장의 Ca2+ 채널은 전압 및 전달물질, 양자 감응성이다. Na+. K+ 및 Ca2+에 대한 전압 감응 채널은 동일한 기본 구조를 갖고있으며, 각 채널에 대한 아형(subtypes)이 존재한다. 전압 감응 채널에 작용하는 중요한 약물에는 칼슘 길항약이 있으며, 이는 혈관 평활근 및 심장에 있는 L-type Ca2+ 채널을 차단시키며, 국소마취약은 신경의 Na' 채널을 차단시키는 약물이다.

능동 수송 과정(Active transport processes)은 농도구배에 역행하여 물질을 수송하는 과정이다. 막의 특이 담체(carrier) 문자를 이용하며 대사 에너지를 필요로 한다. 2가지의 예를 든다 :

1. 나트륨 펌프 (Sodium pump) : 이것은 adenosine triphosphate(ATP)와 효소 ATPase가 관여하고 ATP에서 에너지를 얻어서 이행되는 기전이며, Na+를 세포내에서 축출하는 작용을 한다. 담체는 세포내로의 K+ 운반과 연결되어 있다. 강심배당체는 Na+/K+ ATPase 저해제로 작용한다. 신장 의 Na+ 또는 Cl-. 혹은 양자의 수송 과정은 일부 이뇨약에 의해서 저해된다.
2. Noradrenaline 수송 : 삼환계 항우울약(tricylic antidepressants)은 중추신경 말단으로의 noradrenaline 재섭취를 차단하여 그의 작용을 연장시킨다.

 

효소(Enzymes)

효소는 체내 화학반응 속도를 촉진하는 촉매 단백이다. 효소저해제로 작용하는 약물로는 acetylcholine의 작용을 증대시키는 항콜린에스테라제, 이뇨약(즉, 요량증가)인 탄산탈수효소 저해약, 항우울약인 monoamineoxidase 억제약, cyclo-oxygenase 억제약(예, aspirine)

 

제 2 메신저(Second Messengers)

이것은 작용약에 의한 수용체 활성화에 반응하여 그 세포내 농도가 증가, 극히 드물게 감소하는 화학 물질이며, 최종적으로 세포내 반응으로 되는 과정을 일으킨다. 가장 연구된 제 2messenger로는 Ca2+이온, 환상 adenosine 일이산(cAMP), 이노시톨 삼인산(InsP3), diacylglycerol(DG)가 있다. CAMP는 예를 들면 adrenaline 베타수용체가 자극되면 효소 adenylyl-cyclase에 의해서 ATP로부터 만들어진다. CAMP는 효소(ptoteinkinase AA)를 활성화하여 단백(효소 또는 ion channel)을 인산화하여 생리적 효과를 발휘한다.
InsP3와 DG는 phospholipase C(PLC)의 활성화에 의해 막의 phosphatidylinositol-4.5, bisphosphate에서 만들어진다. 양 messenger는 CAMP처럼 kinase를 활성화하지만, InsP3는 세포내 Ca2+ 저장을 동원하여 간접적으로 이것을 이행한다. 일부 acetylcholine의 muscarine 효과와 알파1-adrenaline 작용효과에는 이런 기전을 볼 수 있다.

G-단백(G-proteins). 수용체 활성화 후의 adenylyl cylase pho-phokinase Coleguanosine triphosphate(GTP)-결합 단백(G-proteins)군에 의해서 매개된다. 수용체-작용약 복합체는 G-단백의 입체 배좌의 변화를 유발시켜 그의 알파-subunit에 GTP를 결합시킨다. 알파-GTP은 G-protein에서 해리되어 효소를 활성화 또는 저해한다. 알파-GTP는 내인성 GTPase 활성을 갖으며 GTP를 GDP로 가수분해하여 자동 정지하기 때문에, 효소로의 signal은 종료된다. 다음에 알파-GDP는 베타, 감마G-protein subunit와 재결합한다.