국소마취약(Local Anaesthetics)

국소 마취약(local anesthetics)은 신경섬유의 전도를 가역 적으로 차단함으로써 동통을 막기 위해 사용되는 약물이다. 대부분은 약염기이며, 생체 pH에서 주로 proton형(EH)으로 존재한다. 약물은 비이온화 (친지성) 형으로 신경에 들어가지만, 일단 축색(axon) 내측에서 일부 이온화된 분자가 형성되어 이들이 Na+ channel을 차단하여, 활동 전위의 발생을 막는다.

신경섬유는 모든 국소 마취약에 감수성이 있지만, 일반적으로 반경이 적은 섬유는 반경이 큰 섬유보다 감수성이 높다. 따라서, 분별 차단(differential block)을 이행되어 적은 동통과 자율신경 섬유가 차단되지만, 거친 촉감 및 운동 섬유는 남게된다. 국소 마취약은 효력, 작용 지속 시간, 독성, 점막 투과능력이 매우 다양하다.
국소 마취약은 혈중농도가 충분히 높으면 다른 흥분성 조직(예, 심근)을 억제하지만 주요한 전신 작용은 중추신경계에서볼 수 있다. 합성 약물은 진정, 휘청거림을 일으키나, 때로 중추의 억제성 synapse를 억제하기 때문이라고 생각되는 불안(정동)과 걱정이 나타난다. 보다 높은 중독량에서는 근수축(twiching)과 시각 장해를 일으키는 반면 심한 중독시는 연수억제로 나타나는 호흡 및 심장 억제를 수반하는 경련 및 혼수를 일으킨다. 국소 마취작용과는 별도의 중추 흥분성을 갖는 cocaine에서도, 호흡 억제에 의한 사망을 일으키는 경우가 있다.

Lignocaine은 매우 광범위하게 이용되고 있는 약물이다. 다른 대부분의 국소 마취약보다 신속하게 작용하고 보다 안정하다. 약 90분의 작용 지속 시간을 나타낸다. Prilocaine은 lignocaine과 유사하지만 훨씬 강력하게 대사 되어 같은 작용용량에서 독성은 적다. Bupivacaine은 지효성이지만(30분 걸린다), 작용 지속 시간은 매우 길고, 신경 차단에 사용되면 8시간 지속된다. 임신에서 종종 이용되며, 분만시 지속적인 경막외 차단을 일으킨다. Bupivacaine은 효력이 낮고 중성이며 물에 불용성인 국소 마취약이다. 염증이 없는 조직(예, 구강, 인두)에서 표면 마취에만 이용된다. 이것보다 독성이 강한amethocaine과 cocaine의 사용은 제한되어 있다. Cocaine은 주로 내인성 혈관 수축 작용을 원하는 경우(예, 코에서)의 표면 마취용에 사용된다.
Amethocaine 점안제는 각막을 마취하기 위하여 안과에서 이용되지만, 초기의 자통(stinging)을 덜 일으키는 oxy-buprocaine과 proxymetacaine 같은 독성이 적은 약이 보다 좋다. 과민 반응이 국소 마취약으로 일어날 수 있으며 특히atopy 환자에서, 또 procaine과 기타 p-아미노 안식향산 에스텔에서 보다 많이 볼 수 있다.

Na+ Channels
흥분성 조직에는 특수한 "전압감응성(voltage-sensitive)" Na+ channel이 있으며, 이는 한 개의 거대 glycoprotein 알파-subunit 과 가끔 두 개의 작은 미지의 기능이 있는 베타-subunit로 구성되어 있다. 알파-subunit는 4개의 동일한 domain이 있으며, 각각 6개의 membrane-spanning a-helices(S1-S6)를 갖고 있다. 24개의 원통 모양의 helices가 세포막에서 방사상으로 쌓여서 중심 채널을 형성한다. voltage-gated channel이 정확히 어떻게 작용하는가는 알려져 있지 않지만, 그의conductance ((gNa+)는 gNa+ = gNa m3h로 주어진다. gNa+는 최대 conductance이며, 그림에서 m와 h는 막전위에 의존하는 풍문(gating) 상수이다. 두 상수는 channel내의 물리적 gate로써 예시되어 있다. 휴지전위에서 h-gate의 대부분은 열려지며, m-gate는 닫혀져 있다(폐쇄 channel). 탈 분극으로 m-gate는 열려지지만(개방 channel), 다음에 활동 전위의 강한 탈분극으로 h-gate channel 폐쇄를 일으킨다(불 활성화). 이런 순서가 그림의 위쪽 가운데에 표시되어 있다. h-gate는 4개의 양전기를 띤 S4 helix에 해당하며, 이는 막탈분극반응에 대한 반응으로 밖으로 이동하여 회전함으로써 채널을 개방하는 것으로 생각된다.

 

활동 전위(Action Potential)
Na+ channel이 충분히 열려있으면 축색내로의 Na+ 유입속도는 K+ 유출 속도를 초과하여, 역치전위(threshold potential)인 이점에서의 Na+ 유입은 막을 더욱 탈분극시킨다. 거기서 더욱 Na+ channel은 열리게 하여 결과적으로, 한층 탈분극을 진행시켜 Na+ channel의 개방이 진행되어 간다. 신속한 내향성 Na+ 전류(fast inward Na current)는 신속하게 Na+ 평형 전위(약 +67mV)를 향하여 막을 탈분극한다. 다음에 Na+ channel의 불활성화와 K+ 이온의 지속적인 유출로 막의 재분극이 일어난다. 최후에, Na+ channel은 정상적인 "홍분성" 상태로 회복하고, Na+ pump는 잃었던 K+를 회복하고, 증가한 Na+ 를 제거한다.

국소 마취약의 작용 기전(Mechanism of Local Anesthetics)
국소 마취약은 지용성 유리 염기의 형태로 축색 내부로 침투한다. 거기서, proton화 된 분자가 형성되어 Na+ channel에 들어가 "수용체와 결합하여 channel을 차단한다. 따라서, 제4급(완전 proton화) 국소 마취약은 신경축색내로 주사된 경우에만 작용한다. 비전하 약물(예, benzocaine)은 막에 녹아 들어가지만, Channel은 실무 (all-or-none)형식으로 차단된다.
따라서, 이온화 및 비이온화 분자는 본질적으로 같은 방식으로 Na+ channel의 "수용체"에 결합하여 작용한다. 이것은 대부분 h-gate의 개방을 막음으로써(즉, 불활성화를 증가시킴으로써), channel을 “차단"한다. 최종적으로, 매우 많은 channel 수는 탈분극에 최소한 요구되는 역치 이하로 저하되어, 활동 전위가 생성될 수 없기 때문에 신경 차단이 일어난다. 국소 마취약은 "흥분도 의존성(use dependent)"이다. 즉, 차단 정도는 신경자극률에 비례한다. 이것은 Na+ channel이 열릴 때 Na+ channel에 들어가는 약물 분자(proton화된 형태)가 많을수록 더욱 불활성화를 많이 일으키게 된다는 것을 나타내고 있다. 

화학(Chemistry)
통상적으로 이용되고 있는 국소 마취약은 친지성 말단(방향환의 경우가 많다)과 친수성 말단(통상적으로, 제 2, 3급 아민)이 중간쇄로 ester 또는 amine결합에 의해서 이어져 있다.

 

효과(Effects)
(1) 국소적(local)이며 신경 차단과 혈관 평활근에 대한 직접 효과를 나타낸다.
(2) 영역성(regional)이며, 차단 신경 분포 영역의 지각(통온, 촉각)과 혈관 운동 긴장의 상실을 포함하며,
(3) 흡수 또는 정맥주사에 의해서 일어나는 전신(systemic) 효과 등이다.

 

심장(Heart)에 있어서 국소 마취약의 효과는 17장에서 고찰한다. 심장 독성은 경련 용량 이하에서는 일어나지 않는다고 생각된다.

혈관 평활근(Vascular smooth muscle). 국소 효과는 여러가지가 있다. Cocaine은 혈관 수축 약물이며(noradrenaline) 재섭취를 차단하여 교감신경 작용을 증강시키기 때문), 반면에 procaine은 혈관 확장성이다. 대부분의 amide는 저농도에서 혈관 수축, 고농도에서 혈관 확장을 일으킨다. Prilocaine은 임상 용량에서 가장 혈관 수축을 일으키기 쉽고, 이하, lignocaine, bupivacaine의 순이다. 영역성 효과는 교감신경차단으로 일어나는 혈관 확장이다.

작용 지속 시간(Duration of action). 일반적으로 높은 효력과 장시간 지속성은 국소 적용 약물이 세포에 많이 들어가는 것으로 일어나기 때문에 약물의 고지용성과 상관성이 있다.
혈관 수축은 또한, 약물의 전신 분포를 감소시켜 마취 효과를 연장하는 경향이 있으며, adrenaline, noradrenaline, 또는felypressin(peptide)과 같은 혈관 수축약을 첨가시킴으로써 이룰 수 있다. 혈관 수축약은 또 지속적인 허혈증과 괴저를 일으킬 수 있기 때문에 사지 (예, 손가락 및 발가락)의 윤상차단(ringblock)을 일으키는데 사용해서는 안된다. Amide는 간에서 탈알킬화되며, ester(cocaine을 제외하고)는 혈장 pseudocho linesterase로 가수분해되지만, 약물 대사는 실제로, 조직에서 약물 작용 지속 시간에 거의 영향을 미치지 않는다.

 

투여 방법(Methods of Administration)

 

표면 마취(surface anesthesia). 외표, 점막 표면에 국소 적용.
침윤마취(infiltration andesthesia). 국소 신경 말단에 작용하도록 통상적으로 혈관 수축약과 함께 피하 주사.
신경 block. 단일신경 주변의 마취약의 침윤(예, 치과 마취)부터 경막외 및 척수 마취까지의 기술이 있다. 척수 마취(척수강내 차단)에서 약물은 치주막하강의 뇌척수액으로 주사한다. 경막외마취 (epidural anesthesia)에서 마취약을 경막외측으로 주사한다. 척수 주사는 기술적으로 경막외마취보다 훨씬 용이하게 실시할 수 있지만 경막외마취에서는 실제로 두통과 같은 마취 후 합병증을 감소시킨다.

 

정맥내 영역 주사 마취(Intravenous regional anesthesia). 마취약은 빈혈이 있는(exsanguinated) 사지로 정주 한다. 지혈대(tourniquet)로 약물이 전신 순환에 도달하지 않도록 한다.