신경근 접합부에 작용하는 약물(Drugs Acting at the Neuromuscular Junction)

활동 전위는 운동신경을 따라서 그의 말단으로 전도되며 (上園), 탈분극으로 Ca²+ 유입과 exocytosis(소포성 세 포외방출) 작용으로 acetylcholine(ACh)의 방출을 개시한다. Acetylcholine은 접합부 간격을 확산하여 가며, 운동 종말의 근섬유막의 표면에 있는 수용체에 결합한다. Ace tylcholine과 수용체의 가역적인 결합은 종말 판막의 양이온 선택성 channel의 개방을 촉진시켜, Na+의 유입과 그것보다 적은 K+의 유출을 일으킨다. 그 결과로 일어나는 종말판전위(end-plate potential: EPP)라고 부르는 탈분극은 인접 근섬유막을 탈분극한다. 만일 이의 탈분극이 충분히 크면 활동 전위로 되고, 근수축을 일으킨다. 시냅스 간격에 방출된 acetylcholine은 수용체 가까이의 종말 판막에 존재하는 효소 acetylcholinesterase에 의해 신속히 가수 분해 된다. Acetylcholinesterase를 억제시켜, 시냅스 간격의 acetylcholine의 가수분해를 지연시키는 항cholinester-ase약으로 신경근전달이 중대된다. Neostigmine과 pyridostigmine은 중증근무력증(myasthenia gravis)의 치료와 수술 후의 경쟁적인 신경근차단을 회복시키기 위해 이용된다. 항cholinesterase의 과량은 과잉의 acetylcholine과 운동종말 판의 탈분극차단을 일으킨다(choline 작동성 근무력). Acetylcholine의 muscarine 작용도 역시 항cholines terase로 증강되지만, atropine으로 차단된다.

 

신경근차단약(Neuromuscular blocking drugs)은 외과 수술 중의 골격근의 이완과 전기 경련 요법(electroconvulsive therapy : ECT) 중의 근수축을 예방하기 위하여 마취 의사가 이용한다. 임상적으로 유용한 신경근 차단약의 대부분은 acetylcholine 수용체와 경합하지만, 이온 채널 개방을 개시하지 않는다. 이러한 "경쟁성(competitive)" 약물은 acetylcholine으로 생성된 종말판탈분극을 근활동전위 생성역치 이하의 크기로 감소시켜, 이완 마비를 일으킨다. 탈분극성 차단약도 acetylcholine 수용체에 작용하지만, 이온 채널의 개방을 촉진시킨다. 항cholinesterase로 역전되지 않는다. Suxamethonium은 임상에 이용되는 이런 형의 유일한 약물 이다. 일부 약물은 전시납스(presynaptically)에 작용하여 acetylcholine의 방출을 방해하여 신경근 전달을 차단한다.

 

Acetylcholine은 choline acetyltransferase에 의해 choline과 acetyl CoA에서 운동 뉴론 말단에서 합성된다. 콜린은 신경말단말막에 국소적으로 존재하는 특수 choline 운반체에 의해 세포외액에서 신경 말단으로 섭취된다.

 

Exocytosis(소포성세포외방출). Acetylcholine은 신경 말단에서 세포질의 시냅스 소포내에 저장된다(각 소포는 약 1000-3000의 acetylcholine 분자를 갖는다). 활동 전위가 말단에 들어가면, Ca²+가 들어가고 소포는 말단 외막에 충돌하게 된다. 그러면 약 1 millisec acetylcholine의 수백 "포(packet)" 또는 "양자(quanta)"의 방출을 일으킨다. 이것은 양자 방출(quantal release)이라고 부르며, 세포외 Ca²+ 농도에 매우 민감하다. Mg²+. Co²+. Mn²+"과 같은 2가 이온은 Ca²+ 유입에 길항하여 전달 물질 방출을 억제한다.

 

Acetylcholine 수용체. 이것은 nicotine으로 활성화되기 때문에 nicotine 수용체" 라고 불린다. 수용체-channel 복합체는 4종의 다른 단백 subunit(β, γ, δ, 2αs로 표시된다)부터 이루어지며 막을 확대하여 중심공(channel)을 형성하도록 배열하여, 그곳을 통하는 양이온(주로 Na+)이 흐른다. Acetylcholine 분자는 2개의 α-subunit에 결합하여, 입체배좌의 변화를 유발하여 channel을 1 millisec동안 개방시킨다.

 

중증근무력증(Myasthenia gravis)은 자가면역(autoimm une) 질환으로 신경전달이 결손되어있다. 순환하고 있는 이질적인(circulating heterogeneous) 면역 G(IgG) 항체가 골격근의 기능성 acetylcholine 수용체의 상실을 일으킨다. 수용체의 상실이나 손상에 대항하기 위하여 synapse 간격 acetylcholine양은 항cholinesterase 투여로 증가한다. 면역학적 치료법으로는 prednisolone이나 azathioprine의 투여가 있다. 혈액을 제거하여 혈구를 되돌리는 plasmaphoresis(혈장쟁화법)는 운동 기능을 개선시킨다. 아마 면역 복합체 농도를 감소시킴으로써 운동 기능을 개선시킨다. 흉선절제(thymectomy)는 치료에 유용하다.

 

시납스物(pesynaptic agents)

 

Acetylcholine 방출을 저해하는 약물. Botulinus 독소는 Clostridium botulinum (혐기성간균)에 의해서 생산된다. 외독소는 현저히 강력하며 미지의 기전으로 acetylcholine 방출을 방해한다. Botulinus균은 중증의 식중독을 일으키는 것은 매우 드물지만 희생자는 진행성 부교감 신경성 마비 및 운동 마비를 나타낸다.

최근 A형 Botulinus 독소는 안검경련(blepharospasm, 경련성 안검폐쇄), 사시(squint)같은 특정의 근긴장이상(dystonia) 치료에 사용되고 있다. 이와 같은 경우, 낮은 용량의 독소가 약 12시간 지속되는 마비를 일으키기 때문에 적당한 근육에 주사한다.

아미노배당체 항생물질(예, gentamycin)은 exocytosis에 필요한 칼슘 유입을 저해하여 신경근 차단을 일으킨다. 이러한 원치 않는 작용은 통상적으로 신경근 차단약과 상호작용의 결과인 경우만 일어난다. 중증근무력증은 악화된다. 경쟁적 신경근 차단약(Competitive neuromuscular blocking drugs) 일반적으로 경쟁적 신경근 차단약은 부피가 크고, 단단한 분자이며, 대부분 두 개의 4급 N원자를 갖는다. 신경근 차단 약은 정맥주사로 투여하며, 세포외액에 분포된다. 이들은 혈관 뇌관문(BBB)이나 태반을 통과하지 못한다. 특수 약물의 선택은 나타나는 부작용에 의해서 결정한다. 이런 작용으로는 히스타민유리, 미주신경 차단, 신경절 차단, 교감신경 흥분작용이 있다. 신경근 차단약의 작용발현과 지속시간은 용량에 따라서 좌우되지만, 다른 요인(예, suxamethonium 마취 전 투여, 사용한 마취제 특히 enflurane의 사용은 상승 작용을 갖는다)에 의해서도 좌우된다.

 

Tubocurarine은 1942년에 소개되었으며, 비교적 긴 작용 시간(30-60 min.)을 갖는다. 신경절 전달을 일부 차단하여, 저 혈압을 일으킨다. 일부 환자에서 Histamine 방출을 일으키며, 이것이 혈압을 더욱 하강시킨다.

 

Paneuronium은 비교적 작용 지속시간이 긴 steroid성 신경근차단 약이다. 신경절차단을 일으키지 않고 histamine 방출을 일으키지 않는다. 심장에 용량 의존성의 atropine양 작용을 나타내며, 빈맥을 일으킨다.

 

Rocuronium은 약 30분의 작용 지속 시간과 suxametho nium(1-1.5분)과 비교해서 신속한 작용 발현(1-2분)을 나타내는 신약이다. 심혈관 작용은 없다고 보고되어 있다.

 

Gallamine은 신경절을 차단하거나 histamine 방출을 하지 않지만, (M2-muscarine성) 심장을 지배하는 acetylcholine 수용체의 subtype인 M2-muscarime 수용체를 차단하여 원치 않는 빈맥을 일으킨다.

 

Vecuronium과 Atracurium은 가장 많이 사용되는 약물이다. Vecuronium은 심혈관 작용이 없다. 이는 간의 불활성화에 의존하며, 20-30분 이내에 회복이 일어날 수 있으며, 단시간 처치에는 매력적인 약물이다. Atracurium은 15-30분의 작용 시 간을 갖으며, 냉(冷)하고 낮은 pH(산)에서만 안정하다. 생체 pH 및 체온에서, 혈장 중에서 자발적으로 분해하기 때문에 그 의 제거(배설)는 신장 또는 간기능에 의존하지 않는다. 심한 신장 및 간장 질환이 있는 환자에서 선택되는 약물이다.

 

탈분극성 신경근 차단약 (Depolarizing neuromuscular blocking agents)

 

Suxamethonium(succinylcholine)은 작용이 신속한 발현 시간과 매우 짧은 작용 지속 시간(3-7분) 때문에 사용되고 있다. 이 약물은 통상적으로 혈장pseudoncholinesterase로 신속 가수분해되지만 소수의 사람들은 비정형효소를 유전적으로 가지고 있어서, 신경근차단이 수 시간 지속된다. Suxameth onium은 종말판을 탈분극시키며, 약물이 수용체에서 신속히 해리되지 않기 때문에 수용체 활성화가 연장된다. 그의 결과로 종말판탈분극은 처음에 짧은 일련의 근활동 전위와 근섬유 수축을 일으킨다. 다음의 몇 가지 요인의 결과로써 신경근차단이 일어난다. 요인으로는 (1) 활동 전위가 더 이상 발생하지 못하도록 근섬유막을 둘러싸고 있는 막의 전압 감성 Na+ channel의 불활성화 (2) 활성화 수용체의 acetylcholine에 반응하지 않는 "탈감작(desensitized)" 상태로의 전환이 있다.

Suxamethonium의 주요 결점은 처음의 비동시성(asynchro nous)의 근섬유단수축의 손상을 일으키며 다음날 근육통의 결과가 종종 있다는 것이다. 그러한 손상시는 또한 K+ 방출을 일으킨다. Suxamethonium의 반복 투여는 atropine이 없는 경우 서맥을 일으킨다(muscarine 효과).

 

※ Pentameric nicotine 수용체는 자율 신경절과 뇌내에도 존재하며, α- 및 β-subunit의 변형(variants)과 서로 다른 약리 작용을 갖는다.