Choline작용성 시냅스에 작용하는 자율신경약 (Autonomic Drugs Acting at Cholinergic Synapses)

절후 부교감 신경 말단에서 방출되는 acetylcholine은 무스카린 수용체 를 활성화하여 여러 효과기장기에 작용을 나타낸다. Acetylcholine의 작용은 통상적으로 흥분성이지만 중요한 예외는 심장이며, 많은 미주 신경으로부터 억제성 choline 작용 섬유를 받고 있다. Acetylcholine양 효과를 나타내는 약물은 choline 작용약(cholinomimetics)이라고 부르며 2군으로 나눌 수 있다. 즉,
(1) 직접 수용체에 작용하는 약물(nicotine양 작용악과 muscarine양 작용약)과

(2) acetylcholinesterase를 억제하여, 시냅스에 acetylcholine을 축적시켜 간접 작용으로 효과를 나타내는 항cholin-esterase 약이다. Muscarine양 작용약은 비교적 용도가 적지만, pilocarpine(점악액으로)은 녹내장의 안내압을 저하시키는데 이용된다. Carbachol 또는 bethanechol은 때로 수술후 ileus에서 장과 방광배설구의 폐색이 없는 상태(예, 신경학적 질환, 수술 후)의 요저류시에 방광을 자극하는데 이용된다.

항cholinesterase(左下)는 신경절에 비교적 효과가 적으며, 주로 신경근 접합부에 대한 nicotine 효과를 위해서 이용된다. 중증근무력증의 치료와 수술 중 이용되는 경쟁성 근이완약의 효과를 역전시키기 위해 이용된다.

Muscarine 길항약(中下)은 전후 부교감신경 말단에서 방출되는 acetylcholine의 효과를 차단한다. 그러나, 부교감신경 효과기장기는 길항약의 차단 효과에 대한 감수성이 다양하다. 타액선, 기관지선, 한선의 분비는 차단할 때 가장 감수성이 크다. 고용량의 길항약은 동공을 확장시키고, 조절을 마비시키며, 심장의 미주 신경 긴장을 차단하여 빈맥을 일으킨다. 또 고용량에서는 위장관과 방광의 부교감 신경성 조절이 억제된다. 위산 분비는 차단에 대하여 가장 저항성이 크다.

Atropine, hyoscine(scopolamine), 기타 길항약은

(1) 마취시 심장의 미주 신경성 서맥을 차단시키고, 기관지분비를 감소시키기 위하여.

(2) 예를 들면, 과민성 장관 증후군의 장관 경련을 경감시키기 위하여.

(3) 위산 분비를 감소시키기 위하여 (pirenzepine),
(4) Parkinson 증후군에 (benzhexol).
(5) 동요병을 예방하기 위하여 (hyoscine),
(6) 안과 검사에서 동공을 확장시키기 위하여(예, tropicamide), 또는 모양을 마비시키기 위하여,
(7) 천식의 기관지확장약(Ipratropium)으로써 이용된다. 자율신경절에서 신경 전달은 nicotine 작용약으로 흥분되거나(中央, 上) 신경절 , 뉴론의 nicotine 수용체나 inophore에 특이하게 작용하는 약물로 차단된다(中央). Nicotine작용약은 임상적 용도는 없으나 신경절 차단약은 마취시 제한적으로 사용된다.

 

자율 신경계의 choline 작용성 신경말단(cholinergic nerve terminals)은 신경근접합부와 완전히 동일 방식으로 acetylcholine을 합성, 저장, 방출한다. Acetylcholinesterase는 시냅스 전, 후막양쪽에 결합되어 있다.

Choline 작용약(Cholinomimetics)
신경절흥분약, 신경흥분약은 부교감 및 교감신경절 뉴론의 nicotine 수용체를 자극하기 때문에 광범위한 작용을 나타낸다. 교감 신경성 효과는 혈관 수축, 빈맥, 고혈압 등이 있다. 부교감성 효과로는 장관 연동 운동 항진, 타액 및 기관지 분비증가가 있다. 이들은 임상적 용도는 없다.

Muscarine양 작용약, 직접적으로 muscarine 수용체를 활성화하여, 통상적으로 흥분 작용을 나타낸다. 중요한 예외가 심장이다. 심장에서 우세하게 M2-수용체가 활성화시(심방수축력과 심박수에 대해서 억제효과를 나타낸다. M2-수용체는 G-단백(G)에 의해서 adenylyl cyclase에 결합하여 ACh의 음성변력작용(negative inotropic effect)을 나타낸다.

G의 subunits(β γ)는 심장에서 직접적으로 K+ conductance를 중가시켜 과분극과 서맥을 일으킨다. ACh은 M3-수용체를 활성화시킴으로써 선분비를 자극시키고, 평활근 수축을 일으키며, InsP3 및 diacylglycerol이 생성된다. ACh 정맥주사시 혈관 내피세포로부터 nitric oxide(NO)를 유리시킴으로써 간접적으로 혈관확장을 일으킨다. 그러나 대부분의 혈관은 부교감신경 지배를 받지 않는다. 그래서, 혈관 muscarine 수용체의 생리적 기능은 확실하지 않다.

 

Choline esters(methacholine, carbachol, bethanechol)는 제 4급 화합물이며, 혈액-뇌관문을 통과하지 못한다. 이들은 acetylcholine보다 cholinesterase에 의한 가수분해에 저항성이 크거나, 효소에 작용 받지 않기 때문에, choline ester류의 작용은 acetylcholine 보다는 훨씬 길다. Carbachol은 또한 nicotine 수용체를 흥분시킨다.

 

Pilocarpine은 지용성을 증가시키는 제 3급 N 원자를 갖고있는 alkalold이다. 이런 지용성으로 인해, 국소 적용하면 신속히 각막을 통과하며, 전신 투여로 뇌에 들어간다.

 

항cholinesterases 이들은 간접적으로 작용하는 choline 작용약이다. 통상적으로 사용되고 있는 항cholinesterase 약은제 4급 화합물로 혈액-뇌관문을 통과하지 못하며, 중추 작용은 무시할 정도이다. 경구로의 흡수는 빈약하다. Physostigmine (eserine)은 제 3급 amine으로 훨씬 지용성이 높다. 경구 또는 국소 적용(예, 점안액으로서)으로 잘 흡수되며, 뇌를 통과한다.

 

작용기전. 처음에 acetylcholine은 esterase의 활성 부위에 결합하여, 가수분해되어 유리 choline과 acetyl화 효소를 만든다. 제 2단계에서, acetyl-효소 공유결합은 물의 부가로 분해된다. Edrophonium은 가역성 항 cholinesterase의 주요한 예이다. 효소 활성 부위에 정전력으로 결합한다. 효소와 공유결합을 형성하지 않기 때문에, 매우 단시간 작용이다(2-10분).
Carbamate mat esters(예, neostingmine, pyridostigmine)는 carbamy1화 효소의 분해가 훨씬 늦다는(30분~6시간) 점 이외에는 acetylcholine과 같은 양상의 2단계 반응을 받는다. 유기인제(예, echothiophate)는 효소 활성 부위의 인산화를 일으킨다. 인-효소 공유결합은 매우 안정하며, 효소는 수 백시간 불활성화된다. 이 때문에 유기인화합물은 비가역성 항cholinesterase라고 부른다. 이들은 매우 독성이 크며, 살충약(parathione, malathione)이나 화학무기로서 이용된다.

항cholinesterase의 효과는 일반적으로 직접 작용성 muscarine 작용약에 의한 효과와 유사하지만 그 외에 신경근접합부에서의 전달은 증강된다. Cholinesterase 억제약은 choline작용 신경 지배가 있는(소수의 혈관에만 작용할 수 있기 때문에, 직접 작용성 작용약보다 혈관 확장이 적다. 또한, 교감신경절의 자극은 본 약물의 혈관 확장 효과에 길항한다. 항cholinesterase의 대량의 독성 용량에서만 현저한 서맥과 저혈압을 일으킨다.

독성용량은 초기에 현저한 muscarine성 흥분의 징후, 즉, 축동, 타액 분비, 발한, 기관지 수축, 기관지 분비, 구토, 설사를 일으킨다. Nicotine 수용체의 과도한 흥분은 탈분극성 신경근차단을 일으킨다. 약물이 지용성인 경우(예, physostigmine, 유기인 화합물), 경련, 혼수, 호흡 정지가 일어난다. 강력한 친핵성물질(예, pralidoxime)은 유기인 화합물로 초기에 형성된 인-효소 결합을 분해시켜 효소를 재생시킨다" 시간이 경과함("ageing")에 따라 인 - 효소 결합이 강화되기 때문에, 시간이 지연되면 재생은 불가능하게 된다.

Choline 작용성 수용체 길항약

신경절 차단약은 저혈압, 산동, 구갈, 무한증, 변비, 요저류, 음위 등을 일으킨다. Trimethaphan은 특정한 외과수술 중 저혈압 상태를 유지하기 위해서 사용된다.

Muscarine 길항약. Atropine은 벨라돈나 (Atropa belladonna)에 존재한다. 약한 중추 흥분약으로 특히 미주신경핵에 작용하며 저용량으로 서맥을 가끔 일으키는 경우가 있다. 높은 용량에서는 빈맥을 일으킨다. Hyoscine(scopolamine)은 atropine보다 진정 작용이 강하고, 졸음, 건망증을 일으키는 경우가 많다. 두 약물의 중독 용량에서는 흥분, 동요, 환각, 혼수가 나타난다. 무스카린 길항약에 대한 효과는 자율신경계 그림을 공부함으로써 이해할 수 있다. 이들 약물이 왜 산동, 시야흐림, 구갈, 변비, 배뇨 곤란을 일으키는가를 이해하지 않으면 안된다.