한국유나이티드제약의 실로스타졸 서방성 제제 - 특허기술

한국유나이티드제약은 24시간 동안 지속적으로 약물이 방출됨에 따라 실로스타졸 제제 중 유일하게 1일 1회 1정 복용이 가능한 제제의 기술을 특허등록하고, 출시되었다.
이 제제는 초반 적절한 용출률을 나타내면서 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시킬 수 있는 용출 프로파일을 갖는 것을 기술적 특징으로 한다.

 

 

발명의 명칭 : 실로스타졸 서방성 제제, 대한민국 특허등록번호/일자 : 1021382530000 (2020.07.21), 출원인 : 한국유나이티드제약 주식회사, 발명자 : 김보경, 조광호, 최연웅, 조상민, 최종권리자 : 한국유나이티드제약 주식회사, 존속기간(예정) 만료일 : 2038년 08월 17일, 패밀리 특허번호 : WO2020036284 A1

 

발명의 설명

기술분야

본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제에 관한 것이다.

 

 

배경기술

실로스타졸(Cilostazol)은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논계 화합물인 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸5-일)-부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로서, 대표적인 세포내 cAMP PDE 타입 III(cyclic AMP phosphodiesterase type III)의 선택적인 저해제이다.

 

▲ 화학식 1

 

 

실로스타졸은 체내 흡수시 PDE의 활성을 저해하여 혈소판의 응집을 억제하고 혈관을 확장시킴으로써 혈액 응고억제, 중추혈액순환 개선, 항염, 항궤양, 혈압강하, 천식 및 뇌경색의 예방 및 치료, 뇌 순환 개선 등의 작용을 나타내므로, 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다.

기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 경구투여하는 제제로서, 환자의 복약 순응도가 떨어지며, 경구투여시 혈중약물 농도의 빠른 상승을 유발하여 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으키는 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 실로스타졸은 수용해도가 1 ㎍/㎖ 이하인 난용성 약물로서, 주로 위장관 상부에서 흡수되며 장관 하부로 갈수록 흡수가 감소하는 특징이 있으며, 이로 인해 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용율이 감소할 우려가 있다.

따라서, 상기 문제점을 해결하기 위해, 실로스타졸의 서방화 또는 제어방출 제제를 제조하기 위한 여러 연구가 진행되고 있는 한편, 실로스타졸의 용해성 및 흡수성 개선을 위한 다양한 연구가 이루어지고 있다.

소화관 하부에 도달하여서도 충분히 서방성 제제로부터 약물을 방출시키기 위한 기술로서 메타크릴산계의 장용성 고분자를 이용하여 서방성 제제화한 매트릭스 제제가 알려져 있으나(일본 특허 공고 (평)4(1992)-43049호 공보, 일본 특허 공개 (평)6(1994)-199657호 공보, 미국 특허 4,968,508호 명세서, 미국 특허 공개 2006/0159753호 공보), 이러한 제제에서는 표면적이 작기 때문에 용해도가 낮아, 용해 속도가 느린 난용성 약물을 포함하는 제제의 경우에는 약물 방출에 장해를 초래하는 경우도 있다.

또한, 국제특허공개 제WO00/057881호 및 미국특허공개 제2002/0058066호에서는 위장관 상부(소장)에서는 정제의 외부층이 서방성 약물 방출을 일으키는 반면 소장 하부 및 대장에서는 정제의 핵정이 붕해되어 속방성 약물 방출을 일으키는 형태의 제제를 제시하고 있고, 국제특허공개 제WO2005/023225호에서는 실로스타졸을 유기용매에 용해시킨 후 이를 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스카멜로오스소듐 등과 같은 첨가제를 포함하는 다공성 불활성 캐리어에 흡착시켜 약물의 용해도를 증가시킨 다음 서방성 고분자 등과 혼합하여 얻어진 실로스타졸의 서방성 제제를 제시하고 있으나, 제조공정이 복잡하거나 다량의 첨가제 함유로 전체 정제의 크기가 커져 환자에게 불편함을 초래할 수 있는 단점이 있다.

한편, 한국등록특허 10-1008540호에서는 카보머와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 서방성 매트릭스 제제화함으로써 1일 1회 투여에 적합한 용출률을 달성하고 있으나, 개별 정제간의 용출율의 편차가 크다는 문제가 있다.

 

 

발명이 이루고자 하는 기술적 과제

본 발명자들은 물에 매우 난용성인 실로스타졸의 서방성 제제화 문제를 해결하기 위해, 중성 수불용성인 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용할 경우 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 서방성 제제로서 매우 유리할 뿐만 아니라, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 효과가 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

 

발명의 효과

본 발명의 서방성 제제는 중성 수불용성인 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용함으로써, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 효과 가 있으며, 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 서방성 제제로서 매우 유리하 다.

 

▲ 도 1. 서방성 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체(유드라짓)을 사용한

본 발명의 실시예 1 내지 3의 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프